¿Pero esto qué es? ¿El ácido valproico es el culpable?

INTRODUCCIÓN

La pancreatitis aguda (PA) en la edad pediátrica está frecuentemente asociada a cálculos biliares (hasta el 30% de los casos). Sin embargo, puede ser secundaria a anomalías biliopancreáticas, traumatismos, enfermedades sistémicas, infecciones virales y toxicidad por fármacos^1,2. Los síntomas de PA presentes en la población pediátrica incluyen: irritabilidad, dolor epigástrico o abdominal difuso (reportado en el 80-95% de los casos), náuseas y vómitos (en el 40-80% de los casos), fiebre, distensión abdominal, disnea, irritabilidad y alteración de la conciencia^1,2. El tratamiento inicial incluye la nutrición enteral temprana, la hidratación con soluciones cristaloides y la administración de analgésicos, como la morfina¹. A continuación se expone un caso de pancreatitis aguda en relación con un fármaco muy usado en nuestro medio: el ácido valproico.

CASO CLÍNICO

Niño de 3 años derivado de su centro de salud a urgencias por mal estado general, diarrea y decaimiento de 5 días de evolución. En las últimas 24 horas asocia dolor abdominal y vómitos, sin fiebre. Como antecedente personal presenta epilepsia genéticamente determinada (síndrome de Dravet). Está en tratamiento con ácido valproico, cannabidiol, clobazam y carnicor.

A su llegada a urgencias presenta triángulo de evaluación pediátrica alterado en el lado de la apariencia, con tendencia al sueño. Se encuentra hemodinámicamente estable con constantes en rango y auscultación cardiopulmonar normal. En la exploración destaca abdomen distendido, doloroso a la palpación generalizada, sin signos de irritación peritoneal. Se canaliza acceso vascular periférico y se extrae analítica sanguínea, donde destaca: leucocitosis con neutrofilia (35 000 leucocitos/mm³, 31 400 neutrófilos/mm³), Hb 17,8 g/dl, plaquetas en límite (159 000/mm³) con aumento de reactantes de fase aguda (PCR 145 mg/l), hipoalbuminemia (2,5 g/dl), elevación de LDH 365 U/l, normocalcemia y niveles de ácido valproico en rango terapéutico. Se realiza ecografía abdominal, donde se observa ascitis con dilatación inespecífica de asas intestinales, así como focos de heterogeneidad pancreática (Figura 1a). Se completa el estudio con TAC abdominal, donde, además de lo previo, se evidencia inflamación y heterogeneidad pancreática con focos de necrosis y derrame pleural bilateral. Se amplían enzimas pancreáticas, que están elevadas (amilasa 489 U/l y lipasa 3108 U/l). Es diagnosticado de pancreatitis aguda grave, por lo que es trasladado a UCIP para continuar tratamiento. Se suspende el ácido valproico por sospecha de pancreatitis aguda inducida por fármacos.

Figura 1. (a) Imagen axial de ecografía abdominal en la cual visualizamos la glándula pancreática aumentada de tamaño con áreas de ecogenicidad heterogénea en cuello-cuerpo pancreático (flecha amarilla) con líquido libre en espacio retroperitoneal, ecogénico y heterogéneo, sin delimitarse una clara pared (Δ). (b) Imagen axial de ecografía abdominal que muestra cambios inflamatorios en la grasa adyacente a la cola pancreática (flecha amarilla) y presencia de líquido libre no coleccionado en dicha localización (Δ).

Se establece manejo conservador, consistente en dieta absoluta, sueroterapia, analgesia iv y pantoprazol iv. Ante balance hídrico positivo y acúmulo de derrames pleurales, inicia el tratamiento con furosemina iv. Al ingreso, se extrae hemocultivo periférico en el contexto de pico febril y se mantiene actitud expectante sin antibioterapia. No obstante, dado el aumento de reactantes de fase aguda en controles seriados (PCR 225,6 mg/l, PCT 0,8 ng/ml), se decide cobertura antibiótica con meropenem a 60 mg/kg/día.

Dada la evolución favorable, se inicia nutrición enteral a partir de las 48 horas del ingreso por SNG. Asimismo, inicia ingesta oral de líquidos en pequeñas cantidades. Se repite control ecográfico abdominal a las 72 horas sin desarrollo de complicaciones ni colecciones drenables (Figura 1b). La evolución posterior es favorable, pudiendo suspender meropenem iv tras descartar complicaciones asociadas, y se da alta a los 7 días.

DISCUSIÓN

La incidencia global de la pancreatitis aguda durante la última década es entre 10 y 15 casos por cada 100 000 niños y niñas anualmente¹. La edad media del diagnóstico es 9,2 años con predominio de afectación del sexo femenino (mujeres/varones 2:1)². Las causas de la pancreatitis aguda más frecuentes durante la edad pediátrica son los cálculos biliares, anomalías biliopancreáticas, traumatismos, enfermedades sistémicas, infecciones virales y toxicidad por fármacos^1,2. Las anomalías biliares que se relacionan con más frecuencia con la pancreatitis aguda son los quistes del colédoco¹.

En la literatura están descritos alrededor de 500 fármacos causantes de pancreatitis aguda. Sin embargo, la evidencia científica de la mayoría de ellos es escasa^3,4. Solo tres medicamentos han demostrado causalidad en ensayos clínicos aleatorizados controlados: 6-mercaptopurina, azatioprina y didanosina. Asimismo, 14 fármacos han sido relacionados con la pancreatitis aguda en estudios epidemiológicos y en estudios de casos y controles, entre ellos, el paracetamol, los IECA, los antipsicóticos típicos, las benzodiazepinas, el metronidazol, la asparaginasa, los ISRS y el ácido valproico⁴.

El ácido valproico se utiliza como tratamiento de la epilepsia, los trastornos bipolares y como tratamiento preventivo de la migraña². A pesar de que se trata de un medicamento seguro, se asocia a aparición de exantemas, hepatotoxicidad, teratogenicidad, hiperamonia y supresión de la médula ósea^2,3. Es conocido como causante de la pancreatitis aguda desde 1979. Los estudios recientes señalan que la toxicidad se debe al cúmulo de los radicales libres en el páncreas por el bloqueo de los eliminadores de los radicales (los scavengers). La toxicidad no depende de los niveles del fármaco en la sangre ni de la duración del tratamiento. En las series publicadas, se ha visto que dos tercios de los pacientes afectados eran menores de 16 años³. Además, se ha observado una recaída de la pancreatitis aguda en el 80% de los pacientes tras la reiniciación del ácido valproico, por lo que, en general, se desaconseja retomar su uso tras este efecto adverso^2,3.

A modo de resumen, es fundamental tener en mente la posibilidad de pancreatitis aguda en pacientes pediátricos en tratamiento con ácido valproico que inician con dolor abdominal epigástrico agudo, afectación del estado general y vómitos. Un diagnóstico y tratamiento precoz asociado a retirada del fármaco causante es la medida adecuada para mejorar la morbimortalidad de estos pacientes.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

RESPONSABILIDAD DE LOS AUTORES

Todos los autores han contribuido de forma equivalente en la elaboración del manuscrito publicado.

Los autores confirman que cuentan con el consentimiento escrito de los padres/tutores para publicar información sobre su hijo/a.

ABREVIATURAS

IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina · ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina · PA: pancreatitis aguda · SNG: sonda nasogástrica · TAC: tomografía computarizada · UCIP: Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Gómez García D, Sánchez Bonilla E, Montiel Zárate MJ. Pancreatitis aguda en pediatría. Rev Méd Sinerg. 2023;8:e1088. https://doi.org/10.31434/rms.v8i8.1088
2. Cofini M. Valproic acid-induced acute pancreatitis in pediatric age: case series and review of literature. G Chir. 2015;36:158-60.
3. Bischof MCM, Stadelmann MIE, Janett S, Bianchetti MG, Camozzi P, Goeggel Simonetti B, et al. Valproic Acid-Associated Acute Pancreatitis: Systematic Literature Review. J Clin Med. 2023 Sep 19;12(18):6044. https://doi.org/10.3390/jcm12186044
4. Saini J, Marino D, Badalov N, Vugelman M, Tenner S. Drug-Induced Acute Pancreatitis: An Evidence-Based Classification (Revised). Clin Transl Gastroenterol. 2023;14:e00621. https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000621

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