Amoxicilina, ácido clavulánico y quinolonas: ¿hay algo nuevo?

QUINOLONAS: ¿TIENEN ALGÚN PAPEL EN LA PATOLOGÍA INFECCIOSA INFANTIL? DESDE LA CONSULTA DE ATENCIÓN PRIMARIA, ¿QUÉ DEBEMOS SABER?

Las quinolonas (FQ) son una clase de moléculas capaces de inhibir la síntesis de ADN. Desde que surge la primera quinolona sintética con actividad bactericida, el ácido nalidíxico en 1962, se han desarrollado diferentes compuestos basados en el anillo 4-quinolona.

Los primeros compuestos presentaban una actividad exclusiva frente a las bacterias gramnegativas. Con la modificación del anillo base, mediante la adicción de diferentes radicales se ha ampliado su espectro a cocos grampositivos, anaerobios y atípicos, En los últimos años los cambios han buscado, además, la mejor combinación entre seguridad y eficacia¹. Se clasifican en generaciones (I-V) en base a su estructura química o espectro antimicrobiano (Tabla 1).

Su actividad antimicrobiana abarca bacterias gramnegativas, fundamentalmente enterobacterias, y que se ha ido ampliando con la aparición de nuevas moléculas a cocos grampositivos, Pseudomonas aeruginosa, cocos gramnegativos, patógenos atípicos, Mycobacterias y anaerobios. Con las últimas generaciones se incluye a S. pneumoniae resistente y S. aureus resistente a la meticilina (Tabla 1).

¿Por qué tanta diferencia en el uso de las FQ entre niños y adultos?

En adultos son los antibióticos más ampliamente prescritos en la comunidad, muy diferente a lo que ocurre en niños, a pesar de que las bacterias responsables de las infecciones urinarias y respiratorias son muy similares en ambos grupos². El uso restringido de las quinolonas en Pediatría radica fundamentalmente en los efectos adversos atribuidos a estos antimicrobianos. Estudios preliminares en cachorros demostraron daños en el cartílago de las articulaciones que soportaban peso; sin embargo, examinando una serie de trabajos en relación con este tema, se puede concluir que:

• No se ha observado una mayor incidencia de eventos musculoesqueléticos graves. Se describen artralgias generalmente leves o de moderada gravedad, autolimitadas y mialgias³.
• En ningún estudio prospectivo ni revisión sistemática se ha observado en niños tendinopatía⁴ ni artropatía relacionadas con las FQ^4,5.
• Los riesgos de lesión de los cartílagos son poco frecuentes, clínicamente indetectables o reversibles y ningún niño en seguimiento a largo plazo presentaba alteraciones del crecimiento⁶.
• La aparición de tendinopatía y ruptura del tendón asociada al uso de FQ es rara en adultos y nula en niños³. El mayor riesgo ocurre en los mayores de 60 años, receptores de trasplantes y los que reciben terapia con esteroides. Un grupo especial son los atletas, en los que se aconsejan tratamientos alternativos. Los fármacos más frecuentemente implicados son pefloxacino y ciprofloxacino⁷.
• No se puede estimar de manera adecuada el riesgo con FQ más recientes por su uso puntual en Pediatría, como es el caso del moxifloxacino. En tuberculosis multirresistente y combinado con otros fármacos a largo plazo, no ha provocado, por el momento, reacciones adversas destacables, que no se solucionen tras el cese del tratamiento³.
• En el año 2011 la Academia Americana de Pediatría concluyó que “las quinolonas son razonablemente seguras” y exponía las circunstancias en las que su uso podría estar justificado⁸ (Tabla 2).

Sin embargo, la incidencia general de reacciones adversas de las FQ no es nada desdeñable, hasta de un 20% dependiendo de la molécula examinada³ (Tabla 3). La mayoría son efectos adversos leves a moderados y reversibles al suspender el medicamento.

¿Cuáles son las ventajas de las FQ?

Las características farmacocinéticas de las FQ y su espectro de acción proporcionan a estos antimicrobianos una serie de ventajas que las hacen muy útiles en una amplia variedad de infecciones³.

• La mayoría presenta formulaciones para su administración por vía oral e intravenosa. La absorción en el tracto gastrointestinal es muy rápida, lo que permite concentraciones séricas máximas en una o dos horas tras su administración, con niveles prácticamente iguales que cuando se administran por vía intravenosa. Esta característica posibilita su uso secuencial⁹.
• La baja unión a proteínas (20-40%) y su amplio volumen de distribución proporcionan una gran concentración en tejidos y fluidos.
• Tienen una vida media entre 1,5 y 17 horas; las más recientes de vida media más larga permiten dosificarlas una vez al día⁹ (Tabla 4).
• La eliminación por la orina se produce sin cambios o tras cierto grado de metabolismo hepático en la mayoría de las FQ (muy eficaces en infecciones del tracto urinario). Para el moxifloxacino (también para esparfloxacino y gatifloxacino) el metabolismo es principalmente hepático y se elimina por heces (excreción biliar) y orina¹.

Dosis y pauta de tratamiento (Tabla 4)

Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos son escasos en Pediatría, pero la información disponible parece indicar que tienen relación con la edad y el estado de la enfermedad³.

Diferencias en la vida media y en la eliminación hacen que el ciprofoxacino en niños, según la gravedad de la enfermedad, se deba de administrar en ocasiones, tres veces al día, para evitar concentraciones potencialmente subterapéuticas³, mientras que en lactantes (menor aclaramiento renal)¹⁰ y adultos se recomienda dos veces al día¹¹.

En el levofloxacino la edad también influye sobre su vida media y aclaramiento³. Los menores de cinco años tienen un aclaramiento dos veces más rápido que los adultos, resultando en una disminución significativa de la exposición al medicamento. Por lo que los menores de cinco años requieren una dosificación de dos veces al día para conseguir la misma efectividad clínica y seguridad que los adultos, que pueden recibir una dosis diaria¹².

También con el moxifloxacino en niños tratados por tuberculosis multirresistente, se han encontrado concentraciones más bajas que las conseguidas en adultos con dosis estándar de 400 mg, lo cual se atribuye a un incremento en la eliminación del fármaco en los niños¹².

Por otra parte, la falta de formulaciones orales supone un inconveniente para el uso de las FQ por vía enteral. Es necesario preparar suspensiones con los comprimidos o formas granulares, aumentando factores de confusión en la biodisponibilad y eficacia de estas, así como errores de administración.

¿Se debe seguir restringiendo el uso de FQ en niños?

La restricción de las FQ en Pediatría ha permitido mantener un perfil de resistencias antimicrobianas de bajo nivel. En adultos, las resistencias a los betalactámicos, el aumento progresivo del espectro antibacteriano y la comodidad de su administración han favorecido su utilización masiva en la comunidad, que ha conllevado el incremento de las resistencias bacterianas a estos fármacos.

Podemos ver con los datos suministrados por el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) como han evolucionado las resistencias desde 2013 a 2016 en Europa y en España¹³. En general las resistencias (tanto a uno como a múltiples antimicrobianos) son mayores en los países del sur y del este de Europa en donde se observa un mayor consumo de antibióticos incluyendo los de amplio espectro¹³ (Tabla 5).

Las FQ son un buen ejemplo de la presión ejercida por la sobreutilización de los antimicrobianos sobre las bacterias. Así, por ejemplo, en EE. UU. un incremento del 40% en el uso de FQ ocasionó que se duplicara la tasa de resistencia frente a ciprofloxacino en bacilos gramnegativos aislados en Unidades de Cuidados Intensivos¹. En España, este incremento a FQ ha tenido como resultado que se evite su uso como tratamiento de primera línea en las infecciones del tracto urinario desde la década de 1990. Países con un bajo consumo de FQ como Islandia, Noruega, Dinamarca y Finlandia tienen la menor incidencia de resistencia a FQ en Europa.

La probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia a las FQ por mutaciones en los genes gyrA o parC, que codifican para la subunidad A de la ADN-girasa y la subunidad C de la topoisomerasa IV respectivamente, se relaciona con la intensidad y duración del tratamiento¹². Este hecho incide una vez más en la necesidad de hacer un uso responsable y juicioso de estos agentes antimicrobianos, en aras a mantener su actividad en infecciones graves y situaciones especiales.

Por lo tanto y a pesar de disminuir la alerta en relación con los efectos secundarios, es de suma importancia mantener un uso reservado de las FQ en niños. Solo estará justificado en circunstancias en las que la causa de la infección sea un patógeno multirresistente o no existen otras alternativas efectivas y seguras (resumidas en la Tabla 2).

Desde la consulta de Atención Primaria, aun siendo excepcional iniciar un tratamiento con FQ, deben de reconocerse situaciones subsidiarias de su administración, cuando pueden ser tratamientos alternativos y en que pruebas, consensos o guías se basa esta elección. Además, hay que ser garantes de un uso racional y restringido de unos antimicrobianos cuyas prestaciones pueden propiciar su rápida y peligrosa difusión.

AMOXICILINA-ÁCIDO CLAVULÁNICO: ¿CUÁL ES LA DOSIS? ¿QUÉ PRESENTACIÓN USAMOS?

Los antibióticos ß-lactámicos son los antibióticos más utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en la práctica clínica pediátrica. Su uso indiscriminado ha contribuido a la aparición de mecanismos de resistencia de las bacterias grampositivas y gramnegativas. La producción de ß-lactamasas constituye el principal mecanismo de resistencia a antibióticos ß-lactámicos, la estrategia de mayor éxito en la defensa bacteriana frente a estos^21,22. Este hecho propició la investigación y posterior aparición, en los años 70-80 del siglo XX, de un nuevo grupo de antibióticos, los inhibidores de ß-lactamasas, que en unión con los ß-lactámicos recuperan la eficacia de estos y aumentan el espectro de acción.

Desde 1981 se han comercializado varias formulaciones, orales e intravenosas, de amoxicilina-ácido clavulánico. Existe una gran heterogeneidad entre países, con diferente relación entre las concentraciones de amoxicilina-ácido clavulánico²³. En España existen cuatro formulaciones orales (4:1, 7:1,8:1 y 16:1) y dos intravenosas (5:1 y 10:1). Qué indicaciones tiene cada una, si se pueden usar indistintamente y a que dosis se deben de prescribir será el tema que se tratará a continuación.

Ácido clavulánico: mecanismo y espectro de acción

El ácido clavulánico es un inhibidor natural de ß-lactamasas tanto intra como extracelulares, producido por Streptomyces clavuligerus. Carece de actividad bactericida real, pero presenta una alta afinidad por estas enzimas, (sustrato “suicida”)²⁴. Esta inhibición restablece la actividad antimicrobiana de los antibióticos ß-lactámicos frente a bacterias resistentes por producción de ß-lactamasas de bacterias grampositivas, y algunas de las producidas por bacterias gramnegativas²⁵.

Por tanto, aunque por sí solo posee una escasa actividad antibacteriana, cuando se asocia a la amoxicilina, se conserva el efecto bactericida de la misma y además se incorporan a su espectro de actividad las cepas productoras de ß-lactamasas tanto de bacterias grampositivas como gramnegativas, entre las que se incluyen las que causan con mayor frecuencia patología en la edad pediátrica (Staphylococcus aureus no resistente a la meticilina, Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp, y algunas cepas de Escherichia coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella y Klebsiella pneumoniae), además de mantener su actividad frente a bacterias que no producen betalactamasas como Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae²⁴.

Farmacocinética, farmacodinamia y relación farmacocinética/farmacodinamia

Las propiedades farmacocinéticas de la amoxicilina y el ácido clavulánico son muy similares. Se absorben bien y rápidamente tras la administración por vía oral (biodisponibilidad aproximada del 70%). Los perfiles plasmáticos de ambos componentes son similares y el tiempo para alcanzar la concentración máxima en cada caso es de aproximadamente una hora²⁶.

Las dosis elevadas de amoxicilina pueden disminuir su absorción por un proceso saturable (cinética no lineal), afectando también al ácido clavulánico. Para mitigar esto y mejorar la solubilidad de la amoxicilina, es recomendable incrementar el volumen de líquido en la administración de dosis elevadas de las formas orales sólidas²⁷.

Presentan una baja unión a las proteínas plasmáticas (alrededor de un 25% del ácido clavulánico plasmático y un 18% de la amoxicilina), un amplio volumen de distribución, (en ambos ligeramente superior en los niños)²⁶ y una excelente difusión en tejidos y líquidos orgánicos (vías respiratorias, oído medio, líquido sinovial, peritoneal, ascítico, huesos, próstata y tejidos ginecológicos) a excepción del líquido cefalorraquídeo. Aunque puede mejorar con la inflamación de las meninges, no está indicado para el tratamiento de la meningitis bacteriana²², advertencia que también recoge la ficha técnica²⁶.

La vía principal de eliminación de la amoxicilina es la vía renal, mientras que el ácido clavulánico se metaboliza ampliamente y se elimina por la orina y heces, y en forma de dióxido de carbono en el aire espirado. Ambos presentan una semivida de eliminación de aproximadamente una hora. En recién nacidos, en la primera semana de vida (incluyendo recién nacidos prematuros) el intervalo de dosificación será de dos veces al día, debido a la inmadurez de la vía de eliminación renal. En insuficiencia renal la dosis debe ajustarse para evitar la acumulación indebida de amoxicilina mientras que se mantienen unos niveles adecuados de ácido clavulánico²⁶.

Se acepta que la amoxicilina produce un efecto posantibiótico de corta duración (de 1,5-2 horas) para estafilococos y estreptococos²⁸. En bacilos gramnegativos es mínimo, excepto en H. influenzae²⁹. Por su parte, el ácido clavulánico presenta un efecto posinhibidor de ß-lactamasas mayor^29,30 y favorece el efecto posantibiótico de amoxicilina, aún con concentraciones subinhibitorias para bacterias grampositivas³⁰.

Aspectos microbiológicos. Selección del régimen de dosificación

Las formulaciones orales fueron comercializadas en todo el mundo en 1981 y tres años después, las intravenosas.

Inicialmente con una relación de amoxicilina:ácido clavulánico de 2:1 y después 4:1 para regímenes de tres dosis al día. Posteriormente la dosis de la amoxicilina fue incrementándose. En 1999 los Center for Disease Control (CDC) recomendaron doblar la dosis de amoxicilina, sin modificar la del ácido clavulánico, ante la aparición de neumococos resistentes, para el tratamiento empírico de procesos en los que, además, pudieran estar implicados H. influenzae o M. catarrhalis. En nuestro país las presentaciones comercializadas vigentes son 4:1, 7:1, 8:1 y 16:1 (esta última de liberación lenta) para las formulaciones orales y de 5:1 y 10:1 para las intravenosas. 4:1 y 8:1 son las únicas con presentaciones en suspensión oral.

La formulación con la relación 8:1, en forma de suspensión oral, es la más utilizada en nuestro medio, sobre todo en menores de cinco años, edad en la que existe un mayor uso de antibióticos.

Para seleccionar la ratio más adecuada se deben de tener en cuenta los microorganismos más frecuentemente implicados, la concentración mínima inhibitoria (CMI) y el tiempo durante el cual la concentración del fármaco en sangre es superior a la CMI (%T > CMI). Se sabe que en los β-lactámicos el %T > CMI debería de ser de al menos el 40%²⁸, alcanzándose un efecto máximo cuando es del 60-70%³¹.

Analizando los microorganismos más frecuentemente implicados en la patología pediátrica podemos observar que:

• Haemophilus influenzae: su resistencia a amoxicilina se debe a una ß-lactamasa sensible al ácido clavulánico y en estudios en humanos se han observado curaciones clínicas y microbiológicas con dosis habituales de amoxicilina y ácido clavulánico, con las que se consigue un %T > CMI >40%.
• Moraxella catarrhalis: suele ser productora de una ß-lactamasa inhibida por el ácido clavulánico. La información disponible sugiere que pequeñas cantidades de ácido clavulánico (6,4 mg/kg/día) son suficientes para inhibir sus ß-lactamasas.
• Bacterias anaerobias: producen ß-lactamasas que son inhibidas por el ácido clavulánico, por lo que su combinación con amoxicilina es una buena opción de tratamiento.
• Staphylococcus aureus: las ß-lactamasas producidas por esta especie son inhibidas por el ácido clavulánico por lo que la amoxicilina-clavulánico es, también, una buena opción en infecciones (principalmente de piel y partes blandas) en las que este microorganismo suele estar implicado.
• Enterobacterias: presentan fenotipos de resistencia a ß-lactámicos variables según especies, con patrones de susceptibilidad cambiantes²¹. Las ß-lactamasas de espectro extendido (presentes en algunas especies) son sensibles al ácido clavulánico, por lo que, si existe actividad in vitro y en infecciones leves, podría ser una alternativa de tratamiento. Algunos autores sugieren que la dosis estándar de amoxicilina-clavulánico no es suficiente para tratar pacientes con infecciones graves con CMI de 8 mg/l puesto que no alcanzan un %T > CMI >40%.

Aplicabilidad en la clínica (Tablas 1 y 3)

En adultos la cifra máxima de ácido clavulánico está bien definida en ficha técnica y es de 375 mg/día, puesto que esta dosis inhibe suficientemente las ß-lactamasas sensibles²³. Por encima de esta dosis los efectos secundarios del ácido clavulánico son muy elevados y su perfil farmacocinético y farmacodinámico no lo justifica.

A la luz de los datos comentados, la cuestión que nos planteamos es si la dosis del ácido clavulánico puede ser insuficiente para infecciones cutáneas y urinarias moderadas o graves, utilizando la ratio 100/12,5, con dosis de amoxicilina de 30-50 mg/kg/día.

No se dispone de datos que apoyen una dosis máxima de ácido clavulánico en niños menores de 40 kg. Extrapolando de la dosificación estándar del adulto (375 mg/día), podemos deducir una dosis aproximada de 9,4 mg/kg/día. Cantidades inferiores a 3,3 mg/kg/dosis no alcanzan concentraciones pico adecuadas en plasma en infecciones graves. Dosis de ácido clavulánico de 6,4 mg/kg/día en dos tomas son suficientes para inhibir las ß-lactamasas de H. influenzae y de Moraxella catarrhalis³² y de S. aureus³³. No se aconsejan dosis superiores a 15 mg/kg/día (5 mg/kg/dosis, tres dosis diarias) ni en infecciones graves²⁶.

De acuerdo con estos datos podemos concluir que, cuando esté indicado, la dosis de ácido clavulánico necesaria en los procesos respiratorios de vías altas (otitis, sinusitis) debería de ser de 3,2-3,3 mg/kg/dosis en dos o tres dosis (6,4-9,9 mg/kg/día), según la gravedad del proceso, eligiendo la formulación de acuerdo con el perfil de resistencias locales de S. pneumoniae.

Algunos estudios demuestran la misma eficacia bacteriológica y clínica de las formulaciones de amoxicilina:ácido clavulánico 7:1 u 8:1 en dos dosis al día que la dosificación original de tres dosis. Con unas ventajas añadidas como son un mejor cumplimiento y una mayor tolerabilidad³⁴. Incluyendo en este régimen terapéutico el tratamiento de la otitis media aguda³⁵.

En las infecciones de piel y partes blandas deberá variar según la gravedad del proceso (mayor inóculo bacteriano y mayor cantidad de ß-lactamasas). Dosis de 5,2-6,2 mg/kg/día son suficientes para infecciones de piel y partes blandas leves (impétigo, impétigo bulloso y celulitis leves) y dosis de 9-10 mg/kg/día serán necesarias para infecciones más graves o en pacientes con factores de riesgo.

La resistencia de E. coli principalmente y de otras enterobacterias a amoxicilina-clavulánico está aumentando rápidamente en España y en el resto del mundo. En los criterios EUCAST y CLSI se considera que las enterobacterias son susceptibles a la amoxicilina-ácido clavulánico con CMI ≤8 mg/l³¹. En infecciones urinarias deberá usarse en base a la epidemiología de cada área, pero si existe sensibilidad del microorganismo al ácido clavulánico, este debe de utilizarse a dosis elevadas (9-10 mg/kg/día).

En infecciones más graves, que precisen tratamiento intravenoso (en pacientes con sepsis o infección intraabdominal), la dosis de amoxicilina puede alcanzar los 150 mg/kg/día con una dosis máxima de ácido clavulánico de 15 mg/kg/ día (2000 mg/200 mg) e incluso para prevenir el fallo del tratamiento y el desarrollo de resistencia algunos expertos sugieren administrar las dosis estándar de amoxicilina-ácido clavulánico (1000 mg/200 mg) en seis veces al día³¹.

En resumen, en aquellas situaciones clínicas, en las que la combinación amoxicilina-ácido clavulánico esté indicada y en las que no exista una mejor opción terapéutica, deberemos adecuar la dosis de amoxicilina y seleccionar la formulación con la relación amoxicilina-ácido clavulánico idónea al tipo de infección, etiología de esta y al conocimiento de las resistencias de nuestra área.

En las Tablas 6 y 7 se detallan las dosis y las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico recomendadas, según los procesos en los que por algún motivo clínico pueda estar indicado prescribir este antibiótico de amplio espectro, siguiendo siempre los principios anteriormente mencionados y sin que se considere de primera elección en la mayoría de los procesos aludidos en las tablas.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS

CDC: Center for Disease Control • CMI: concentración mínima inhibitoria • ECDC: Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades  • FQ: quinolonas • IC 95: intervalo de confianza del 95% • TMP-SMX:cortimoxazol.

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