Quinolonas en Pediatría

INTRODUCCIÓN

Las quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas contra microorganismos grampositivos y gramnegativos, de amplio espectro, que ha supuesto un importante avance en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética permiten tratar por vía oral infecciones que, de otra manera, solo podrían tratarse con antibióticos parenterales. En niños su uso está muy restringido, situación muy diferente en relación a los adultos, en los que son los antibióticos más ampliamente prescritos en la comunidad¹. En los últimos años se ha observado un aumento en el uso de fluoroquinolonas en los niños, que podría posibilitar el incremento de infecciones por gérmenes resistentes². Esta diferencia de uso con respecto a los adultos está relacionada con la asociación de artropatía en animales jóvenes y la exposición al ácido nalidíxico o al resto de quinolonas. Esto ha permitido controlar el abuso de esta familia de antibióticos en la población infantil, a pesar de que, probablemente, el riesgo de artropatía en niños esté sobredimensionado^3,4. Este documento pretende dar a conocer a los médicos en general y a los pediatras en particular las peculiaridades de este grupo de antibióticos en la población pediátrica, cuáles son las indicaciones aceptadas y recogidas en la ficha técnica y los posibles usos off-label recomendados en guías y consensos, de cara a conseguir un uso racional y responsable, limitando así el aumento y difusión de resistencias^1,3. Por lo tanto, deben quedar reservados para pacientes con patología moderada-severa, en los que no existe otra alternativa válida, y no deben ser utilizados en procesos no complicados, siendo excepcional su uso en Pediatría de Atención Primaria.

ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN

El ácido nalidíxico fue la primera quinolona sintetizada, como un subproducto, resultado de la síntesis de la cloroquina, en 1962⁵. Su uso se extendió durante décadas para el tratamiento de infecciones del tracto urinario en niños a partir de los tres meses³.

Las quinolonas son antibacterianos sintéticos con una estructura química básica común (4-oxo-1,4-dihidroquinolina) y que de forma genérica se denominan 4-quinolonas. La incorporación de un grupo piperacinilo en posición 7 y un átomo de flúor en la posición 6 de su estructura, condujo al desarrollo de nuevos fármacos, las 6-fluoroquinolonas. Las nuevas fluoroquinolonas presentan mayor biodisponibilidad, menor unión a proteínas, y una vida media más prolongada en comparación con las anteriores^5,6. Su desarrollo cronológico, estructura química y espectro antimicrobiano han llevado a clasificarlas en cuatro generaciones^6,7:

• 1ª generación: ácidos nalidíxico, pipemídico, oxolónico, piromídico, acroxacino, cinoxacino y rosoxacino. Su espectro antimicrobiano se restringe a los gramnegativos.
• 2ª generación: norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino. Presentan mayor espectro antimicrobiano frente a gramnegativos, y con el ciprofloxacino se amplía su actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.
• 3ª generación (bi- y trifluorados): levofloxacino, tosufloxacino (no disponible en España), grepafloxacino y esparfloxacino (ambas retiradas del mercado). Mantienen las características de las anteriores y amplían su actividad contra bacterias grampositivas, atípicas y micobacterias^3,6.
• 4ª generación (núcleo triazolyl-pyrrolidimyl C7): moxifloxacino, trovafloxacino (retirado por producir hepatopatía), gatifloxacino (uso oftálmico) y gemifloxacino (estos dos últimos no disponibles en España). Mejoran la biodisponibilidad oral y aumentan la actividad contra grampositivos y bacterias anaerobias^2,3,6.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas. Penetran a través del canal acuoso de las porinas, uniéndose e inactivando selectivamente las topoisomerasas e impidiendo de esta forma el plegamiento de la doble hélice del ácido desoxirribonucleico (ADN).

En las bacterias gramnegativas se unen a aminoácidos de las α-hélice cercanas a la tirosina del centro activo de la topoisomerasa II o ADN-girasa, implicado en la rotura del ADN. En grampositivas, la principal diana es la topoisomerasa IV, impidiendo la separación de las dos hebras hijas del ADN.

En el proceso de acción de las quinolonas se forma un complejo quinolona-enzima-ADN que bloquea todo el progreso del sistema enzimático de replicación del ADN. Como resultado del daño sobre el ADN bacteriano, se produce la muerte celular tras cada replicación^5-7.

El mecanismo más importante de resistencia es la alteración de su diana, en alguna de las subunidades de la ADN-girasa o de la topoisomerasa IV. La resistencia ocasionada por estas mutaciones se debe a una menor afinidad de la quinolona por dicho complejo^6,7. Otros mecanismos son la alteración de las porinas de la membrana y la sobreexpresión de bombas de expulsión activa^3,6,7.

La probabilidad de que las bacterias desarrollen ese tipo de resistencia a las quinolonas se relaciona con la intensidad y duración del tratamiento^2,3,8,9.

En algunas cepas de Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter y otras enterobacterias se ha descrito la resistencia codificada por plásmidos³. Aunque generalmente producen un bajo nivel de resistencia a quinolonas, en ocasiones puede provocar cepas altamente resistentes y hacer extensiva la resistencia a otros antibióticos^6,7.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Las características farmacocinéticas de las fluoroquinolonas proporcionan a este grupo una serie de ventajas que las hacen muy útiles en una amplia variedad de infecciones⁵. De esta manera destacan por:

• Tener una rápida absorción en el tracto gastrointestinal. La comida no afecta sustancialmente su absorción.
• Alcanzar concentraciones séricas pico en una o dos horas tras su administración, similares a las que se alcanzan tras la administración intravenosa, facilitando la terapia secuencial⁶.
• Presentar una gran biodisponibilidad, en casi todos los casos superior al 50%, con un amplio volumen de distribución a órganos y tejidos.
• Tener una cinética lineal.
• Presentar una baja unión a proteínas (20-40%) que, junto con su amplio volumen de distribución, proporciona una extensa distribución por tejidos y fluidos.
• La eliminación se produce sin cambios por la orina o tras cierto grado de metabolismo hepático para la mayoría de las quinolonas. El metabolismo hepático y la excreción biliar son, sin embargo, las principales rutas de eliminación del moxifloxacino⁷. Asimismo, se produce cierta excreción a través de la pared intestinal, lo que explicaría su eficacia en procesos diarreicos^6,10.
• Poseer una vida media plasmática que varía entre 1,5 y 17 horas. Las más recientes de vida media más larga permite dosificarlas una vez al día⁶.

Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos son escasos en Pediatría, pero la información disponible indica que la edad^5,7 y el estado de la enfermedad¹⁰ influyen en los mismos. El grado de madurez y desarrollo impactan en la exposición al fármaco y repercuten en las estrategias de dosificación⁵.

En neonatos los datos son limitados. Zhao et al.¹¹ identificaron diferentes factores que influían en la farmacocinética del ciprofloxacino en neonatos y niños menores de tres meses: edad gestacional, edad posnatal, peso, creatinina sérica y el uso de agentes inotrópicos.

Las quinolonas pueden presentar interacciones con otros fármacos. Su concentración puede reducirse entre un 25-90% si entre las 2-4 horas tras su administración se ingieren productos que contienen cationes, calcio, aluminio, magnesio, hierro o zinc, que pueden formar parte de antiácidos, suplementos nutricionales, minerales, complejos multivitamínicos o sucralfato^6,12.

Los datos farmacodinámicos indican que la actividad de las quinolonas depende de su concentración y además muestran un efecto postantibiótico entre tres y seis horas frente a estafilococos, algunas enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa^6,13.

Diferentes estudios han observado que la vida media de eliminación del ciprofloxacino en niños es significativamente más corta que en los adultos^5,14. Sin embargo, los lactantes mantienen una exposición más prolongada como resultado de un menor aclaramiento renal del fármaco¹¹. De manera que puede ser necesario, según la gravedad de la enfermedad, administrarlo con mayor frecuencia en niños, tres veces al día, mientras que en lactantes y adultos se recomienda dos veces al día¹⁴.

La absorción y distribución de levofloxacino no depende de la edad, pero sí influye sobre su vida media y aclaramiento⁵. Los menores de cinco años tienen un aclaramiento aproximadamente dos veces más rápido que los adultos, resultando en una disminución significativa de la exposición al medicamento. Esto explicaría por qué requieren una dosificación de dos veces al día para conseguir concentraciones asociadas con la misma efectividad clínica y seguridad que los adultos⁸.

También con el moxifloxacino en niños tratados por tuberculosis multirresistente se han encontrado concentraciones más bajas que las conseguidas en adultos con dosis estándar (Tabla 1), lo cual se atribuye a un incremento en la eliminación del fármaco en los niños⁸.

Por otra parte, la falta de formulaciones orales supone un inconveniente para el uso de las fluoroquinolonas por vía enteral¹⁵.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Como ya hemos comentado, las quinolonas se caracterizan por un amplio espectro antibacteriano, especialmente las más recientes. Todas se caracterizan por ser activas frente a bacterias aerobias gramnegativas, particularmente Enterobacteriaceae y las más recientes amplían su actividad frente a grampositivos. La Tabla 2 resume la actividad antimicrobiana de las distintas generaciones.

EFECTOS ADVERSOS

Desde el inicio del desarrollo de las quinolonas se observó la existencia de efectos adversos musculoesqueléticos en las articulaciones que soportan más peso en perros jóvenes de la raza Beagle expuestos al ácido pipemídico¹⁶. Desde entonces todas las quinolonas han sido evaluadas con respecto a estos efectos. La frecuencia y severidad de los mismos varía en función del fármaco y del animal, siendo el ácido nalidíxico el que con mayor frecuencia ocasionaba dicha patología⁵.

Se han realizado, en población pediátrica, amplias revisiones^17-19 que sugieren que los eventos adversos musculoesqueléticos, si los hay, son transitorios y autolimitados. Los más frecuentemente comunicados son las artralgias, siendo extremadamente raros los demás⁵ y, desde luego, menos frecuentes que en la población adulta. En el año 2011 la Academia Americana de Pediatría concluyó que “las quinolonas son razonablemente seguras” y esbozaba las condiciones en las que su uso podría estar justificado. Posteriormente nuevas revisiones sistemáticas^1,5,11,19 han corroborado estos datos.

Se han postulado diversos mecanismos como posibles desencadenantes de estos efectos adversos, tales como la inhibición de la síntesis de colágeno y glicosaminoglicanos, la inhibición de la función mitocondrial que da como resultado la generación de radicales libres y el estrés oxidativo, la alteración de la función de la integrina β1¹⁸ o la quelación de iones de magnesio¹⁷. Sin embargo, parece que existen diferencias entre la artropatía de los animales y de los humanos, tanto en la forma de aparición como en la edad¹⁷.

Otros efectos adversos descritos, relacionados con las fluoroquinolonas, y habitualmente extraídos de población adulta, son los gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), hepáticos, sanguíneos, cutáneos (fotosensibilidad), neurológicos (cefalea, ansiedad, neuropatía periférica) y cardiacos (alargamiento del QT). La prevalencia de los mismos es diferente entre las distintas quinolonas y posiblemente menor en niños^5,17.

Ciprofloxacino

Se han realizado múltiples estudios y revisiones retrospectivas y prospectivas sobre el uso del ciprofloxacino en pacientes con fibrosis quística²⁰ y en otros grupos sin esa patología, sin encontrar un aumento de la incidencia de efectos adversos musculoesqueléticos^20,21. Igualmente, se han realizado estudios en recién nacidos con resultados similares²². Otros estudios y revisiones sistemáticas encuentran una incidencia de artralgias del 1,5-3,8%. Los autores señalan que las artralgias fueron leves o moderadas, autolimitadas y desaparecen tras suspenderse el tratamiento^5,17,23. Tampoco se ha encontrado repercusión en el crecimiento tras un seguimiento de 50 meses¹⁷.

Levofloxacino

Existen discrepancias también parra levofloxacino, no encontrando diferencias en el perfil de seguridad con otros antibióticos²⁴ mientras que otros autores describen una mayor afectación a nivel musculoesquelético, siendo el dolor articular el efecto adverso más frecuentemente encontrado²⁵. No hubo datos de asociación con cualquier alteración o afectación del crecimiento^25,26.

Moxifloxacino

El riesgo de artropatía con moxifloxacino no puede estimarse adecuadamente, ya que la evidencia es limitada. En algunos casos de niños tratados con moxifloxacino por tuberculosis multirresistente a dosis de 10 mg/kg (Tabla 1) no se encontraron efectos adversos⁵.

INDICACIONES

Usos aprobados por autoridades sanitarias (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios)

Ciprofloxacino¹² en niños y adolescentes:

• Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística causada por Pseudomonas aeruginosa.
• Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis.
• Carbunco por inhalación: como profilaxis postexposición y como tratamiento curativo.
• Infecciones graves en niños y adolescentes cuando se considere necesario.

El tratamiento en estos casos deberá iniciarlo únicamente un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística y/o de las infecciones graves en niños y adolescentes.

Levofloxacino²⁷ y moxifloxacino²⁸:

• No hay indicación pediátrica en las fichas técnicas de estos fármacos. Explícitamente lo contraindica en niños y adolescentes en crecimiento.
• No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños y adolescentes.

Indicaciones off-label aceptadas en guías de práctica clínica, consensos y protocolos

En los últimos años se han publicado algunas guías de práctica clínica y consensos que recogen, para casos excepcionales, el uso de quinolonas. Levofloxacino para pacientes con fibrosis quística y/o alérgicos con anafilaxia a penicilinas con neumonía y en estos mismos pacientes en otitis media aguda y sinusitis en caso de fracaso con macrólidos^29-31.

• Infección osteoarticular³²: el último consenso nacional recomienda levofloxacino o ciprofloxacino en infecciones osteoarticulares por Staphylococcus aureus resistente a meticilina y/o alergia grave a β-lactámicos, si no es posible la utilización de clindamicina y TMP.
• Adenitis por micobacterias no tuberculosas³³: ciprofloxacino asociado a macrólido como una posible opción del tratamiento médico.
• Tuberculosis (TBC)³⁴: levofloxacino y moxifloxacino como alternativa en el tratamiento de la TBC en caso de: resistencia a rifampicina, en TBC multirresistente y como fármaco de segunda línea en caso de toxicidad.
• La Organización Mundial de la Salud, en su guía de práctica clínica sobre TBC multirresistente de 2011, recoge al levofloxacino, moxifloxacino y gatifloxacino como fármacos en regímenes de segunda línea^5,35.

Indicaciones en EE. UU.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. y la Academia Americana de Pediatría (AAP) mantienen unas indicaciones similares a las europeas^2,3,5:

• FDA⁵:
  • Ciprofloxacino: ántrax inhalado, infección del tracto urinario (ITU) complicada y pielonefritis causada por coli, profilaxis postexposición de ántrax inhalado.
  • Levofloxacino: profilaxis postexposición de ántrax inhalado.
• Off-label:
  • Ciprofloxacino: infección por aeruginosa u otras infecciones por gramnegativos multirresistentes; gastroenteritis aguda por Shigella spp., Salmonella spp., E. coli y Campylobacter spp.
  • Levofloxacino: infección por aeruginosa u otras infecciones por gramnegativos multirresistentes.
  • Moxifloxacino: población pediátrica de más edad.
• La AAP^2,3 indica que las circunstancias en las que las fluoroquinolonas pueden ser útiles incluyen aquellas en los que la infección es causada por patógenos resistentes a múltiples fármacos para los que no hay alternativa segura y eficaz; o bien para aquellas en la que la terapia parenteral no es factible y ningún otro agente oral eficaz está disponible. Los usos adecuados se deben limitar a los siguientes:
  • Exposición a Bacillus anthracis en aerosol para disminuir la incidencia o progresión de la enfermedad.
  • ITU por aeruginosa u otras bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos.
  • Otitis media supurativa crónica o la otitis externa maligna causadas por aeruginosa.
  • Osteomielitis aguda o crónica u osteocondritis causada por aeruginosa (no para la profilaxis de las heridas por punción de uñas de los pies).
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar en los pacientes con fibrosis quística colonizados por aeruginosa y que pueda tratarse de forma ambulatoria.
  • Infecciones por micobacterias sensibles en las condiciones arriba mencionadas.
  • Infecciones bacterianas gramnegativas en huéspedes inmunocomprometidos, en las que se desea la terapia oral o presentan resistencias a agentes alternativos.
  • Infección del tracto gastrointestinal causada por especies resistentes a múltiples fármacos: Shigella, especies de Salmonella, Vibrio cholerae o jejuni.
  • Sepsis confirmada o meningitis bacteriana atribuible a los organismos con resistencia in vitro a los agentes autorizados o en los lactantes inmunodeprimidos y niños en los que la terapia parenteral con otros agentes antimicrobianos apropiados ha fallado.
  • Infecciones graves atribuibles al agente patógeno sensible a fluoroquinolonas en niños con alergia grave a los agentes alternativos.

Recientemente, la AAP ha publicado un documento actualizando dichas recomendaciones, con escasos cambios respecto a lo anteriormente expuesto³⁶.

Otras posibles indicaciones

Neutropenia febril y ciprofloxacino o levofloxacino^5,14,37-39.

QUINOLONAS DE USO TÓPICO

Actualmente en España disponemos de ciprofloxacino para uso ótico y oftálmico y de moxifloxacino para uso oftálmico para el tratamiento de conjuntivitis y otitis externa u otorrea asociada a tubos de timpanostomía^40-44.

Los efectos secundarios suelen ser transitorios, leves y locales (irritación local, eccema, prurito, parestesia, disgeusia).

CONCLUSIONES

Las quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas contra microorganismos grampositivos y gramnegativos, de amplio espectro, que han supuesto un importante avance en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética permiten tratar por vía oral infecciones que de otra manera solo podrían tratarse con antibióticos parenterales. Posiblemente el riesgo de artropatía descrita en animales jóvenes, aunque parece sobredimensionado, ha permitido controlar el abuso de esta familia de antibióticos en la población infantil. Con el fin de limitar el aumento y difusión de resistencias, se recomienda un uso juicioso y apropiado de esta clase de fármacos, por lo que el uso de fluoroquinolonas en niños o adolescentes solo se justificaría en circunstancias especiales, en las que la infección es causada por un patógeno multirresistente y/o no existen alternativas efectivas y seguras.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS: AAP: Academia Americana de Pediatría · ADN: ácido desoxirribonucleico ·  FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ·  ITU: infección del tracto urinario ·  TBC: tuberculosis.

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