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Flashes pediátricos AEPap

Amoxicilina, ácido clavulánico y quinolonas: ¿hay algo nuevo?

Josefa Ares Álvareza, Rafael Martínez de la Ossa Sáenz-Lópezb, Santiago Alfayate Miguélezc, Beatriz Garrido Corrod, Grupo de Patología Infecciosa de la AEPape

aPediatra. CS de Bueu. Pontevedra. España .
bPediatra. CS El Parador. Roquetas de Mar. Almería. España.
cSección de Infectología Pediátrica. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
dServicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
e

Cómo citar este artículo: Ares Álvarez J, Martínez de la Ossa Sáenz-López R, Alfayate Miguélez S, Garrido Corro B, Grupo de Patología Infecciosa de la AEPap. Amoxicilina, ácido clavulánico y quinolonas: ¿hay algo nuevo? Rev Pediatr Aten Primaria. Supl. 2018;(27):33-44.

Publicado en Internet: 08-06-2018

Resumen

Ninguno de estos antimicrobianos son novedades terapéuticas, y ambos son ampliamente utilizados en Atención Primaria. Sin embargo el interés por cada uno de ellos es radicalmente distinto desde el punto de vista pediátrico. Por un lado, las quinolonas, usadas en exceso en la patología infecciosa en adultos y restringida en población infantil. Por otro, la combinación de amoxicilina con ácido clavulánico, con diferentes formulaciones, alguna de ellas prácticamente olvidada y denostada por los pediatras, es uno de los antibióticos de mayor uso en Pediatría. Viejos conocidos, de los que es posible se desconozcan ciertas características que merece la pena actualizar. La selección del agente adecuado, junto con la dosis, la pauta y la duración serán esenciales tanto para un adecuado tratamiento como para evitar resistencias bacterianas, así como el conocimiento de sus restricciones y posibles efectos adversos. Por lo tanto, profundizar en el conocimiento de estos fármacos potenciará uno de los elementos de la lucha frente al aumento de resistencias de los microorganismos. El objetivo final será fomentar el uso racional de estos fármacos antimicrobianos, siguiendo las indicaciones de guías y consensos actuales.

Palabras clave

Ácido clavulánico Amoxicilina Antimicrobianos/efectos adversos Composición de medicamentos Quinolonas Uso fuera de lo indicado

QUINOLONAS: ¿TIENEN ALGÚN PAPEL EN LA PATOLOGÍA INFECCIOSA INFANTIL? DESDE LA CONSULTA DE ATENCIÓN PRIMARIA, ¿QUÉ DEBEMOS SABER?

Las quinolonas (FQ) son una clase de moléculas capaces de inhibir la síntesis de ADN. Desde que surge la primera quinolona sintética con actividad bactericida, el ácido nalidíxico en 1962, se han desarrollado diferentes compuestos basados en el anillo 4-quinolona.

Los primeros compuestos presentaban una actividad exclusiva frente a las bacterias gramnegativas. Con la modificación del anillo base, mediante la adicción de diferentes radicales se ha ampliado su espectro a cocos grampositivos, anaerobios y atípicos, En los últimos años los cambios han buscado, además, la mejor combinación entre seguridad y eficacia1. Se clasifican en generaciones (I-V) en base a su estructura química o espectro antimicrobiano (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación y espectro antimicrobiano
Quinolonas Fluorquinolonas
2.ª generación 3.ª generación 4.ª generación
  • Ácido nalidíxico (v.o.)
  • Ácido pipemídico (v.o.)
  • Norfloxacino (v.o.)
  • Ciprofloxacinoa (v.o., v.i.)
  • Ofloxacinoa (v.o.)
  • Levofloxacinob (v.o., v.i.)
  • Tosufloxacinoc (v.o.)
  • Moxifloxacino (v.o., v.i.)
  • Gemifloxacinoc (v.o.)
  • Gramnegativos: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella
  • Gramnegativos: Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.
  • Cocos gramnegativos: Neisseria spp., M. catarrhalis
  • Grampositivos: S. aureus, S. epidermidis
  • Otros: Acinetobacter, S. maltophila, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium spp.
  • Gramnegativos, incluyendo Pseudomonas spp.
  • Grampositivos: Streptococcus pyogenes y neumococos resistentes a penicilina
  • Patógenos atípicos
  • Micobacterias
  • Las anteriores
  • Anaerobias: Clostridium, Bacteroides
  • Grampositivos, incluyendo cepas de S. penumoniae resistentes a penicilina, S. aureus
  • Mycobacterium tuberculosis
v.i.: vía intravenosa; v.o.: vía oral.
aLa de mayor actividad frente a P. aeruginosa.
bEn otras clasificaciones es de 2.ª generación.
cNo comercializada en España.

Su actividad antimicrobiana abarca bacterias gramnegativas, fundamentalmente enterobacterias, y que se ha ido ampliando con la aparición de nuevas moléculas a cocos grampositivos, Pseudomonas aeruginosa, cocos gramnegativos, patógenos atípicos, Mycobacterias y anaerobios. Con las últimas generaciones se incluye a S. pneumoniae resistente y S. aureus resistente a la meticilina (Tabla 1).

¿Por qué tanta diferencia en el uso de las FQ entre niños y adultos?

En adultos son los antibióticos más ampliamente prescritos en la comunidad, muy diferente a lo que ocurre en niños, a pesar de que las bacterias responsables de las infecciones urinarias y respiratorias son muy similares en ambos grupos2. El uso restringido de las quinolonas en Pediatría radica fundamentalmente en los efectos adversos atribuidos a estos antimicrobianos. Estudios preliminares en cachorros demostraron daños en el cartílago de las articulaciones que soportaban peso; sin embargo, examinando una serie de trabajos en relación con este tema, se puede concluir que:

  • No se ha observado una mayor incidencia de eventos musculoesqueléticos graves. Se describen artralgias generalmente leves o de moderada gravedad, autolimitadas y mialgias3.
  • En ningún estudio prospectivo ni revisión sistemática se ha observado en niños tendinopatía4 ni artropatía relacionadas con las FQ4,5.
  • Los riesgos de lesión de los cartílagos son poco frecuentes, clínicamente indetectables o reversibles y ningún niño en seguimiento a largo plazo presentaba alteraciones del crecimiento6.
  • La aparición de tendinopatía y ruptura del tendón asociada al uso de FQ es rara en adultos y nula en niños3. El mayor riesgo ocurre en los mayores de 60 años, receptores de trasplantes y los que reciben terapia con esteroides. Un grupo especial son los atletas, en los que se aconsejan tratamientos alternativos. Los fármacos más frecuentemente implicados son pefloxacino y ciprofloxacino7.
  • No se puede estimar de manera adecuada el riesgo con FQ más recientes por su uso puntual en Pediatría, como es el caso del moxifloxacino. En tuberculosis multirresistente y combinado con otros fármacos a largo plazo, no ha provocado, por el momento, reacciones adversas destacables, que no se solucionen tras el cese del tratamiento3.
  • En el año 2011 la Academia Americana de Pediatría concluyó que “las quinolonas son razonablemente seguras” y exponía las circunstancias en las que su uso podría estar justificado8 (Tabla 2).
Tabla 2. Indicaciones de uso de las quinolonas14
AEMPS15
Ciprofloxacino Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística causada por Pseudomonas aeruginosa
Pielonefritis complicada sin otros agentes alternativos
Profilaxis y tratamiento del carbunco por inhalación
Levofloxacino y mosifloxacino No hay indicación pediátrica en ficha técnica
Indicaciones off-label (guías de práctica clínica, consensos y protocolos)16-18
NAC Levofloxacino en pacientes alérgicos con anafilaxia a penicilinas
Ciprofloxacino en pacientes con FQ
OMA Pacientes con anafilaxia a penicilinas y fracaso con macrólidos (IIIC)
El ciprofloxacino no es útil en la OMA por su baja actividad frente al neumococo.
Sinusitis aguda Levofloxacino en niños con anafilaxia y fracaso de macrólidos (IIIC)
Infección osteoarticular Levofloxacino/ciprofloxacino para el tratamiento oral de SARM como alternativa (de elección clindamicina (IIA) o TMP-SMX (IIA) asociados o no rifampicina)
En anafilaxia como alternativa
Adenitis por MNT Ciprofloxacino asociado a macrólido (IIB)
Tuberculosis Resistencia a rifampicina
En TBC multirresistente
De segunda línea si toxicidad de las de elección
OMS: Levo-, moxi- y gatifloxacino de 2.ª línea
FDA3
Ciprofloxacino Ántrax inhalado
ITU complicada y pielonefritis por E. coli
Profilaxis posexposición a ántrax inhalado
Off-label
Ciprofloxacino Infecciones por P. aeruginosa
Infecciones por gramnegativos multirresistentes (Shigella spp., Salmonella spp., E. coli y Campylobacter)
Levofloxacino P. aeruginosa y otros gramnegativos multirresistentes
Moxifloxacino Población pediátrica de más edad
AAP19 + anteriores indicaciones
  Infección por patógenos resistentes a múltiples fármacos y sin otra alternativa
Terapia parenteral no factible y ningún otro agente oral eficaz disponible
Infecciones por micobacterias sensibles a las FQ
Infecciones bacterianas gramnegativas en huéspedes inmunocomprometidos, con terapia oral o resistencia a agentes alternativos
Alergia grave a agentes alternativos
Otros
Ciprofloxacino Fiebre y neutropenia asociado a amoxicilina clavulánico20
Levofloxaciono Fiebre y neutropenia20
Quinolonas de uso tópico
Ciprofloxacino gotas óticas15 OEA y OMA crónica supurada por gérmenes sensibles (>2 años)
Ciprofloxacino oftálmico15 Conjuntivitis bacterianas, úlceras y abscesos corneales, queratitis (a cualquier edad)
FQ: fibrosis quística; MNT: micobacterias no tuberculosas; NAC: neumonía adquirida en la comunidad; OEA: otitis externa aguda; OMA: otitis media aguda; SARM: S. aureus resistentes a la meticilina; TMP-SMX:cortimoxazol.

Sin embargo, la incidencia general de reacciones adversas de las FQ no es nada desdeñable, hasta de un 20% dependiendo de la molécula examinada3 (Tabla 3). La mayoría son efectos adversos leves a moderados y reversibles al suspender el medicamento.

Tabla 3. Perfil toxicológico de las quinolonas3
Efectos gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea)*
Hepatotoxicidad*
Reacciones de la piel*
Efectos del sistema nervioso central (mareos, dolor de cabeza, ansiedad)
Nefropatía
Toxicidad ocular
Efectos cardiovasculares (prolongación del intervalo QT)
Eventos adversos metabólicos y nutricionales
Fototoxicidad
Artropatía
Tendinitis de Aquiles y ruptura
Neuropatía
Exacerbación de miastenia gravis
*Efectos adversos más frecuentes, con una incidencia que varía del 1 al 2,5%. Datos no específicos para niños.

¿Cuáles son las ventajas de las FQ?

Las características farmacocinéticas de las FQ y su espectro de acción proporcionan a estos antimicrobianos una serie de ventajas que las hacen muy útiles en una amplia variedad de infecciones3.

  • La mayoría presenta formulaciones para su administración por vía oral e intravenosa. La absorción en el tracto gastrointestinal es muy rápida, lo que permite concentraciones séricas máximas en una o dos horas tras su administración, con niveles prácticamente iguales que cuando se administran por vía intravenosa. Esta característica posibilita su uso secuencial9.
  • La baja unión a proteínas (20-40%) y su amplio volumen de distribución proporcionan una gran concentración en tejidos y fluidos.
  • Tienen una vida media entre 1,5 y 17 horas; las más recientes de vida media más larga permiten dosificarlas una vez al día9 (Tabla 4).
  • La eliminación por la orina se produce sin cambios o tras cierto grado de metabolismo hepático en la mayoría de las FQ (muy eficaces en infecciones del tracto urinario). Para el moxifloxacino (también para esparfloxacino y gatifloxacino) el metabolismo es principalmente hepático y se elimina por heces (excreción biliar) y orina1.
Tabla 4. Dosificación de fluoroquinolonas en niños
  Ciprofloxacinoa,b Levofloxacino Moxifloxacinoc
Oral Niñosd: 20-40 mg/kg/día, c/12 h (máximo 750 mg/dosis) 6 meses a 5 años: 15-20 mg/kg/día, c/12 h 10 mg/k/día, c/24 h (dosis máxima: 400 mg)
≥5 años: 10 mg/kg/día, c/24 h
Dosis máxima: 500 mg (niños) y 1000 mg (adultos)
Parenteral Neonatos: 7,5-12,5 mg/kg c/12 h
Niños: 20-30 mg/kg/día c/12 h (máximo 400 mg/dosis)
Ídem  
aEn fibrosis quística se utilizarán las dosis más altas (máximo: 2000 mg/día, oral y 1200 mg/día, vía intravenosa).
bAlgunos autores recomiendan 10-15 mg/kg/día, cada 12 h en lactantes.
cNo hay indicación de dosis en niños en la ficha técnica.
dPor las características farmacocinéticas en niños de 1-5 años hay estudios que aconsejan cada 8 horas.

Dosis y pauta de tratamiento (Tabla 4)

Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos son escasos en Pediatría, pero la información disponible parece indicar que tienen relación con la edad y el estado de la enfermedad3.

Diferencias en la vida media y en la eliminación hacen que el ciprofoxacino en niños, según la gravedad de la enfermedad, se deba de administrar en ocasiones, tres veces al día, para evitar concentraciones potencialmente subterapéuticas3, mientras que en lactantes (menor aclaramiento renal)10 y adultos se recomienda dos veces al día11.

En el levofloxacino la edad también influye sobre su vida media y aclaramiento3. Los menores de cinco años tienen un aclaramiento dos veces más rápido que los adultos, resultando en una disminución significativa de la exposición al medicamento. Por lo que los menores de cinco años requieren una dosificación de dos veces al día para conseguir la misma efectividad clínica y seguridad que los adultos, que pueden recibir una dosis diaria12.

También con el moxifloxacino en niños tratados por tuberculosis multirresistente, se han encontrado concentraciones más bajas que las conseguidas en adultos con dosis estándar de 400 mg, lo cual se atribuye a un incremento en la eliminación del fármaco en los niños12.

Por otra parte, la falta de formulaciones orales supone un inconveniente para el uso de las FQ por vía enteral. Es necesario preparar suspensiones con los comprimidos o formas granulares, aumentando factores de confusión en la biodisponibilad y eficacia de estas, así como errores de administración.

¿Se debe seguir restringiendo el uso de FQ en niños?

La restricción de las FQ en Pediatría ha permitido mantener un perfil de resistencias antimicrobianas de bajo nivel. En adultos, las resistencias a los betalactámicos, el aumento progresivo del espectro antibacteriano y la comodidad de su administración han favorecido su utilización masiva en la comunidad, que ha conllevado el incremento de las resistencias bacterianas a estos fármacos.

Podemos ver con los datos suministrados por el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) como han evolucionado las resistencias desde 2013 a 2016 en Europa y en España13. En general las resistencias (tanto a uno como a múltiples antimicrobianos) son mayores en los países del sur y del este de Europa en donde se observa un mayor consumo de antibióticos incluyendo los de amplio espectro13 (Tabla 5).

Tabla 5. Evolución de las resistencias de las quinolonas en España y en Europa13
Patógeno   Fármacos 2013
% (IC 95%)
2016
% (IC 95%)
E. coli España FQ 34,9, (34-36) 32,8 (32-34)
FQ + CF 3.ª + AG 5,8 (5-6) 6,2 (6-7)
UE FQ 22,5 (22-23) 21,0 (21-21)
FQ + CF 3.ª + AG 4,6 (4-5) 4,8 (5-5)
K. pneumoniae España FQ 21,8 (20-24) 22,7 (21-25)
FQ + CF 3.ª + AG 11,2 (9-13) 12,4 (11-14)
UE FQ 29,3 (29-30) 24,6 (24-25)
FQ + CF 3.ª + AG 18,9 (18-20) 15,8 (15-16)
P. aeruginosa España FQ 22,7 (20-26) 23,0 (20-26)
FQ+a 12,2 (10-15) 14,5 (12-17)
UE FQ 20,2 (19-21) 15,0 (14-16)
FQ+a 13,0 (12-14) 10,3 (10-11)
Acinetobacter spp. España FQ 72,4 (61-82) 68,9 (59-78)
FQ+b 66,2 (54-77) 44,3 (35-54)
UE FQ 48,1(47-50)c 39,0 (38-40)
FQ+a 37,8 (36-39) c 31,7 (30-33)
AG: aminoglucósidos; CF 3.ª: cefalosporinas de 3.ª generación. IC 95: intervalo de confianza del 95%.
aPiperacillina ± tazobactam, ceftazidima, aminoglucósidos y carbapenémicos.
bAminoglucósidos y carbapenémicos.
cDatos de 2015.

Las FQ son un buen ejemplo de la presión ejercida por la sobreutilización de los antimicrobianos sobre las bacterias. Así, por ejemplo, en EE. UU. un incremento del 40% en el uso de FQ ocasionó que se duplicara la tasa de resistencia frente a ciprofloxacino en bacilos gramnegativos aislados en Unidades de Cuidados Intensivos1. En España, este incremento a FQ ha tenido como resultado que se evite su uso como tratamiento de primera línea en las infecciones del tracto urinario desde la década de 1990. Países con un bajo consumo de FQ como Islandia, Noruega, Dinamarca y Finlandia tienen la menor incidencia de resistencia a FQ en Europa.

La probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia a las FQ por mutaciones en los genes gyrA o parC, que codifican para la subunidad A de la ADN-girasa y la subunidad C de la topoisomerasa IV respectivamente, se relaciona con la intensidad y duración del tratamiento12. Este hecho incide una vez más en la necesidad de hacer un uso responsable y juicioso de estos agentes antimicrobianos, en aras a mantener su actividad en infecciones graves y situaciones especiales.

Por lo tanto y a pesar de disminuir la alerta en relación con los efectos secundarios, es de suma importancia mantener un uso reservado de las FQ en niños. Solo estará justificado en circunstancias en las que la causa de la infección sea un patógeno multirresistente o no existen otras alternativas efectivas y seguras (resumidas en la Tabla 2).

Desde la consulta de Atención Primaria, aun siendo excepcional iniciar un tratamiento con FQ, deben de reconocerse situaciones subsidiarias de su administración, cuando pueden ser tratamientos alternativos y en que pruebas, consensos o guías se basa esta elección. Además, hay que ser garantes de un uso racional y restringido de unos antimicrobianos cuyas prestaciones pueden propiciar su rápida y peligrosa difusión.

AMOXICILINA-ÁCIDO CLAVULÁNICO: ¿CUÁL ES LA DOSIS? ¿QUÉ PRESENTACIÓN USAMOS?

Los antibióticos ß-lactámicos son los antibióticos más utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en la práctica clínica pediátrica. Su uso indiscriminado ha contribuido a la aparición de mecanismos de resistencia de las bacterias grampositivas y gramnegativas. La producción de ß-lactamasas constituye el principal mecanismo de resistencia a antibióticos ß-lactámicos, la estrategia de mayor éxito en la defensa bacteriana frente a estos21,22. Este hecho propició la investigación y posterior aparición, en los años 70-80 del siglo XX, de un nuevo grupo de antibióticos, los inhibidores de ß-lactamasas, que en unión con los ß-lactámicos recuperan la eficacia de estos y aumentan el espectro de acción.

Desde 1981 se han comercializado varias formulaciones, orales e intravenosas, de amoxicilina-ácido clavulánico. Existe una gran heterogeneidad entre países, con diferente relación entre las concentraciones de amoxicilina-ácido clavulánico23. En España existen cuatro formulaciones orales (4:1, 7:1,8:1 y 16:1) y dos intravenosas (5:1 y 10:1). Qué indicaciones tiene cada una, si se pueden usar indistintamente y a que dosis se deben de prescribir será el tema que se tratará a continuación.

Ácido clavulánico: mecanismo y espectro de acción

El ácido clavulánico es un inhibidor natural de ß-lactamasas tanto intra como extracelulares, producido por Streptomyces clavuligerus. Carece de actividad bactericida real, pero presenta una alta afinidad por estas enzimas, (sustrato “suicida”)24. Esta inhibición restablece la actividad antimicrobiana de los antibióticos ß-lactámicos frente a bacterias resistentes por producción de ß-lactamasas de bacterias grampositivas, y algunas de las producidas por bacterias gramnegativas25.

Por tanto, aunque por sí solo posee una escasa actividad antibacteriana, cuando se asocia a la amoxicilina, se conserva el efecto bactericida de la misma y además se incorporan a su espectro de actividad las cepas productoras de ß-lactamasas tanto de bacterias grampositivas como gramnegativas, entre las que se incluyen las que causan con mayor frecuencia patología en la edad pediátrica (Staphylococcus aureus no resistente a la meticilina, Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp, y algunas cepas de Escherichia coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella y Klebsiella pneumoniae), además de mantener su actividad frente a bacterias que no producen betalactamasas como Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae24.

Farmacocinética, farmacodinamia y relación farmacocinética/farmacodinamia

Las propiedades farmacocinéticas de la amoxicilina y el ácido clavulánico son muy similares. Se absorben bien y rápidamente tras la administración por vía oral (biodisponibilidad aproximada del 70%). Los perfiles plasmáticos de ambos componentes son similares y el tiempo para alcanzar la concentración máxima en cada caso es de aproximadamente una hora26.

Las dosis elevadas de amoxicilina pueden disminuir su absorción por un proceso saturable (cinética no lineal), afectando también al ácido clavulánico. Para mitigar esto y mejorar la solubilidad de la amoxicilina, es recomendable incrementar el volumen de líquido en la administración de dosis elevadas de las formas orales sólidas27.

Presentan una baja unión a las proteínas plasmáticas (alrededor de un 25% del ácido clavulánico plasmático y un 18% de la amoxicilina), un amplio volumen de distribución, (en ambos ligeramente superior en los niños)26 y una excelente difusión en tejidos y líquidos orgánicos (vías respiratorias, oído medio, líquido sinovial, peritoneal, ascítico, huesos, próstata y tejidos ginecológicos) a excepción del líquido cefalorraquídeo. Aunque puede mejorar con la inflamación de las meninges, no está indicado para el tratamiento de la meningitis bacteriana22, advertencia que también recoge la ficha técnica26.

La vía principal de eliminación de la amoxicilina es la vía renal, mientras que el ácido clavulánico se metaboliza ampliamente y se elimina por la orina y heces, y en forma de dióxido de carbono en el aire espirado. Ambos presentan una semivida de eliminación de aproximadamente una hora. En recién nacidos, en la primera semana de vida (incluyendo recién nacidos prematuros) el intervalo de dosificación será de dos veces al día, debido a la inmadurez de la vía de eliminación renal. En insuficiencia renal la dosis debe ajustarse para evitar la acumulación indebida de amoxicilina mientras que se mantienen unos niveles adecuados de ácido clavulánico26.

Se acepta que la amoxicilina produce un efecto posantibiótico de corta duración (de 1,5-2 horas) para estafilococos y estreptococos28. En bacilos gramnegativos es mínimo, excepto en H. influenzae29. Por su parte, el ácido clavulánico presenta un efecto posinhibidor de ß-lactamasas mayor29,30 y favorece el efecto posantibiótico de amoxicilina, aún con concentraciones subinhibitorias para bacterias grampositivas30.

Aspectos microbiológicos. Selección del régimen de dosificación

Las formulaciones orales fueron comercializadas en todo el mundo en 1981 y tres años después, las intravenosas.

Inicialmente con una relación de amoxicilina:ácido clavulánico de 2:1 y después 4:1 para regímenes de tres dosis al día. Posteriormente la dosis de la amoxicilina fue incrementándose. En 1999 los Center for Disease Control (CDC) recomendaron doblar la dosis de amoxicilina, sin modificar la del ácido clavulánico, ante la aparición de neumococos resistentes, para el tratamiento empírico de procesos en los que, además, pudieran estar implicados H. influenzae o M. catarrhalis. En nuestro país las presentaciones comercializadas vigentes son 4:1, 7:1, 8:1 y 16:1 (esta última de liberación lenta) para las formulaciones orales y de 5:1 y 10:1 para las intravenosas. 4:1 y 8:1 son las únicas con presentaciones en suspensión oral.

La formulación con la relación 8:1, en forma de suspensión oral, es la más utilizada en nuestro medio, sobre todo en menores de cinco años, edad en la que existe un mayor uso de antibióticos.

Para seleccionar la ratio más adecuada se deben de tener en cuenta los microorganismos más frecuentemente implicados, la concentración mínima inhibitoria (CMI) y el tiempo durante el cual la concentración del fármaco en sangre es superior a la CMI (%T > CMI). Se sabe que en los β-lactámicos el %T > CMI debería de ser de al menos el 40%28, alcanzándose un efecto máximo cuando es del 60-70%31.

Analizando los microorganismos más frecuentemente implicados en la patología pediátrica podemos observar que:

  • Haemophilus influenzae: su resistencia a amoxicilina se debe a una ß-lactamasa sensible al ácido clavulánico y en estudios en humanos se han observado curaciones clínicas y microbiológicas con dosis habituales de amoxicilina y ácido clavulánico, con las que se consigue un %T > CMI >40%.
  • Moraxella catarrhalis: suele ser productora de una ß-lactamasa inhibida por el ácido clavulánico. La información disponible sugiere que pequeñas cantidades de ácido clavulánico (6,4 mg/kg/día) son suficientes para inhibir sus ß-lactamasas.
  • Bacterias anaerobias: producen ß-lactamasas que son inhibidas por el ácido clavulánico, por lo que su combinación con amoxicilina es una buena opción de tratamiento.
  • Staphylococcus aureus: las ß-lactamasas producidas por esta especie son inhibidas por el ácido clavulánico por lo que la amoxicilina-clavulánico es, también, una buena opción en infecciones (principalmente de piel y partes blandas) en las que este microorganismo suele estar implicado.
  • Enterobacterias: presentan fenotipos de resistencia a ß-lactámicos variables según especies, con patrones de susceptibilidad cambiantes21. Las ß-lactamasas de espectro extendido (presentes en algunas especies) son sensibles al ácido clavulánico, por lo que, si existe actividad in vitro y en infecciones leves, podría ser una alternativa de tratamiento. Algunos autores sugieren que la dosis estándar de amoxicilina-clavulánico no es suficiente para tratar pacientes con infecciones graves con CMI de 8 mg/l puesto que no alcanzan un %T > CMI >40%.

Aplicabilidad en la clínica (Tablas 1 y 3)

En adultos la cifra máxima de ácido clavulánico está bien definida en ficha técnica y es de 375 mg/día, puesto que esta dosis inhibe suficientemente las ß-lactamasas sensibles23. Por encima de esta dosis los efectos secundarios del ácido clavulánico son muy elevados y su perfil farmacocinético y farmacodinámico no lo justifica.

A la luz de los datos comentados, la cuestión que nos planteamos es si la dosis del ácido clavulánico puede ser insuficiente para infecciones cutáneas y urinarias moderadas o graves, utilizando la ratio 100/12,5, con dosis de amoxicilina de 30-50 mg/kg/día.

No se dispone de datos que apoyen una dosis máxima de ácido clavulánico en niños menores de 40 kg. Extrapolando de la dosificación estándar del adulto (375 mg/día), podemos deducir una dosis aproximada de 9,4 mg/kg/día. Cantidades inferiores a 3,3 mg/kg/dosis no alcanzan concentraciones pico adecuadas en plasma en infecciones graves. Dosis de ácido clavulánico de 6,4 mg/kg/día en dos tomas son suficientes para inhibir las ß-lactamasas de H. influenzae y de Moraxella catarrhalis32 y de S. aureus33. No se aconsejan dosis superiores a 15 mg/kg/día (5 mg/kg/dosis, tres dosis diarias) ni en infecciones graves26.

De acuerdo con estos datos podemos concluir que, cuando esté indicado, la dosis de ácido clavulánico necesaria en los procesos respiratorios de vías altas (otitis, sinusitis) debería de ser de 3,2-3,3 mg/kg/dosis en dos o tres dosis (6,4-9,9 mg/kg/día), según la gravedad del proceso, eligiendo la formulación de acuerdo con el perfil de resistencias locales de S. pneumoniae.

Algunos estudios demuestran la misma eficacia bacteriológica y clínica de las formulaciones de amoxicilina:ácido clavulánico 7:1 u 8:1 en dos dosis al día que la dosificación original de tres dosis. Con unas ventajas añadidas como son un mejor cumplimiento y una mayor tolerabilidad34. Incluyendo en este régimen terapéutico el tratamiento de la otitis media aguda35.

En las infecciones de piel y partes blandas deberá variar según la gravedad del proceso (mayor inóculo bacteriano y mayor cantidad de ß-lactamasas). Dosis de 5,2-6,2 mg/kg/día son suficientes para infecciones de piel y partes blandas leves (impétigo, impétigo bulloso y celulitis leves) y dosis de 9-10 mg/kg/día serán necesarias para infecciones más graves o en pacientes con factores de riesgo.

La resistencia de E. coli principalmente y de otras enterobacterias a amoxicilina-clavulánico está aumentando rápidamente en España y en el resto del mundo. En los criterios EUCAST y CLSI se considera que las enterobacterias son susceptibles a la amoxicilina-ácido clavulánico con CMI ≤8 mg/l31. En infecciones urinarias deberá usarse en base a la epidemiología de cada área, pero si existe sensibilidad del microorganismo al ácido clavulánico, este debe de utilizarse a dosis elevadas (9-10 mg/kg/día).

En infecciones más graves, que precisen tratamiento intravenoso (en pacientes con sepsis o infección intraabdominal), la dosis de amoxicilina puede alcanzar los 150 mg/kg/día con una dosis máxima de ácido clavulánico de 15 mg/kg/ día (2000 mg/200 mg) e incluso para prevenir el fallo del tratamiento y el desarrollo de resistencia algunos expertos sugieren administrar las dosis estándar de amoxicilina-ácido clavulánico (1000 mg/200 mg) en seis veces al día31.

En resumen, en aquellas situaciones clínicas, en las que la combinación amoxicilina-ácido clavulánico esté indicada y en las que no exista una mejor opción terapéutica, deberemos adecuar la dosis de amoxicilina y seleccionar la formulación con la relación amoxicilina-ácido clavulánico idónea al tipo de infección, etiología de esta y al conocimiento de las resistencias de nuestra área.

En las Tablas 6 y 7 se detallan las dosis y las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico recomendadas, según los procesos en los que por algún motivo clínico pueda estar indicado prescribir este antibiótico de amplio espectro, siguiendo siempre los principios anteriormente mencionados y sin que se considere de primera elección en la mayoría de los procesos aludidos en las tablas.

Tabla 6. Dosis y formulación de amoxicilina-clavulánico por patologías
Indicaciones
 
Amoxicilinaa-clavulánicob
mg/k/día (n.º de dosis oral)
Amoxicilinac-clavulánicob
mg/k/día (dosis intravenosa)
>3 meses 8:1 (susp.)
7:1 (comp., sobres)
 
4:1 (susp.)
 
1000:200
5:1
2000:200
10:1
Portador de SGAd   40 /10
(3)
   
IR gravesd: sinusitis, OMA, bronquitis
Con alta tasa de R del S. pneumoniaee
80-100/9-15
(2-3)
     
IR leves/moderadasd
Con baja tasa de R del S. pneumoniaef
45-60/5,6-7,5
(2)
35-40/9-10
(3)
   
Infecciones de piel y tejidos blandos leves
Mordeduras levesg
50-60/6,2-7,5h
(2-3)
25-35/6-9h
(3)
   
Infecciones de piel y tejidos blandos moderados/ graves
Mordeduras graves
  35-40/9-10
(3)
   
Profilaxis mordeduras mamíferos y humanos 50 /6,2
(2)
25 /6,2
(3)
   
Infecciones de orina por enterobacterias sensibles (E. coli, etc.)g   35-40/9-10 (3)    
Infecciones graves, dosis altas de amoxicilina     150/15
(3-4)
Infecciones graves sin dosis altas de amoxicilina   75/15
(3-4)
 
Comp.: comprimidos; IR: infección respiratoria; R: resistencia; SGA: estreptococo del grupo A; Susp.: suspensión.
aDosis máxima (DM) 3 g/día, sin superar DM de ácido clavulánico.
bDM 15 mg/kg/día sin superar 375 mg/día.
cDM 150 mg/kg/día.
dCuando haya indicación clínica.
eCMI de amoxicilina 2-4 μg/ml.
fCMI ≤2 μg/ml.
gDM diaria de amoxicilina 1500 mg (375 mg de ácido clavulánico), patógenos que precisan una CMI ≤2 μg/ml.
hCon cualquiera de las formulaciones hay que asegurar dosis suficientes de ácido clavulánico.
Tabla 7. Equivalencias entre formulaciones, presentaciones y dosis
Suspensión
(n.º de dosis al día)
Comprimidos/cápsulas/sobres
(n.º de dosis al día)
4:1
mg/kg/día
8:1
mg/kg/día
4:1
mg
7:1
mg
16:1
mg
250/62,5 mg/5 ml 125/31,25 mg/5 ml 100/12,5 mg/ml 500/125 875/125 1000/62,5
25/6,25 (3) 50/6,2 (2-3)   1750/250 1/12 h 4000/250 2/12 h
30/7,5 (3) 60/7,5 (2-3) 1500/375 1/8 h 2625/375 1/8 h  
40/10 (2-3) 80/10 (2-3)      

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS

CDC: Center for Disease Control CMI: concentración mínima inhibitoria ECDC: Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades  FQ: quinolonas IC 95: intervalo de confianza del 95% TMP-SMX:cortimoxazol.

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