Posible relación entre alopecia areata e infecciones por enterovirus

INTRODUCCIÓN

La alopecia areata se considera una enfermedad autoinmune de etiología desconocida, probablemente multifactorial. En su origen se han implicado factores genéticos, inmunológicos, infecciosos, circulatorios, neurológicos y psicógenos. Es frecuente su asociación a otras enfermedades autoinmunes como el vitíligo, la diabetes mellitus tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison o la anemia perniciosa, y también a enfermedades relacionadas con hipersensibilidad inmunitaria como el asma y el eccema atópico^1-3.

Hasta un 20-30% de los pacientes presentan antecedentes familiares de la enfermedad, y esta proporción es mayor cuando la enfermedad debuta precozmente. Se ha postulado que estos factores genéticos irían probablemente asociados a los genes del sistema HLA, habiéndose descrito haplotipos predisponentes para la enfermedad⁴.

En cuanto a factores infecciosos, se ha descrito su posible asociación con infecciones por el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus herpes varicela-zóster, el virus de la gripe porcina y el Helicobacter pylori, si bien no se ha confirmado esta relación^5-7. No se ha descrito previamente en la literatura relación entre alopecia areata e infecciones por enterovirus, aunque se sospecha que algunos de estos virus pueden estar implicados en la etiopatogenia de enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1^8-9.

La enfermedad mano-pie-boca (EMPB) es un cuadro infeccioso frecuente en la edad pediátrica, caracterizado por la aparición de fiebre, aftas en la cavidad oral y exantema vesiculopapular predominante en áreas distales de las extremidades (manos y pies). El cuadro es producido por diferentes enterovirus, típicamente coxsackie A16 y EV71, pero también coxsackie A5, A7, A9, A10, B1, B2, B3 y B5¹⁰ y Echovirus E3, E4 y E9¹¹. La enfermedad puede presentarse de forma esporádica o en pequeños brotes epidémicos en guarderías y escuelas, generalmente al final de la primavera y en otoño. En los últimos años se han descrito brotes de la enfermedad en relación con coxsackie A6, a menudo de características clínicas atípicas, como diferente distribución de las lesiones, mayor tamaño de las mismas en algunos pacientes (con existencia de cuadros de afectación cutánea extensa como el eccema coxsackium) y mayor afectación en adultos^12-14, así como brotes causados por EV71 en el sureste asiático, revestidos de mayor gravedad y con casos de fallecimiento debidos a la infección¹⁵.

Además, en los últimos años se ha comprobado la asociación entre la EMPB y la onicomadesis. Este hallazgo, basado en la observación de casos de onicomadesis ocurridos poco después de brotes de EMPB en áreas geográficas concretas, fue comunicado inicialmente en Chicago¹⁰ y confirmado posteriormente a nivel mundial^16,12,14, incluyendo algunas regiones españolas^11,17-19. La onicomadesis suele producirse en niños menores de tres años, entre cuatro y ocho semanas después de la EMPB¹⁹, con mayor frecuencia cuando esta es causada por coxsackie A6^12,14. También se han descrito casos en niños mayores e incluso en adultos que habían estado expuestos a virus coxsackie A6²⁰. Por el momento se desconoce el mecanismo etiopatogénico de la onicomadesis, si bien se ha sugerido que podría estar causada por lesión directa del virus sobre las células de la matriz ungueal¹⁴, detención del crecimiento de las uñas por la inflamación existente en lesiones papulovesiculares en las proximidades del lecho ungueal, impacto sistémico de la enfermedad o incluso por daño secundario a un exceso de higiene sobre las zonas afectadas, que daría lugar a sobreinfección fúngica²¹.

En nuestra área de salud observamos durante el otoño de 2012 un brote de EMPB de características atípicas y posteriormente un aumento del número de casos diagnosticados de alopecia areata en pacientes de edad pediátrica.

El presente estudio tiene por objetivo comprobar si ha existido un incremento del número de casos diagnosticados de alopecia areata tras un brote de EMPB en nuestro entorno y describir las características de los casos observados, de cara a plantear una posible asociación entre ambos procesos.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo. Se llevó a cabo una búsqueda en la base de datos donde se recoge la historia clínica informatizada de Atención Primaria (OMI-AP) de todos los pacientes menores de 14 años diagnosticados de EMPB y/o de alopecia en nuestra área de salud entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2012. Se revisaron las historias clínicas de los pacientes identificados y su evolución hasta el 30 de junio de 2013 (seis meses después de la finalización del periodo de estudio). En los casos de alopecia, se seleccionaron únicamente aquellos que por sus características clínicas eran sugestivos de alopecia areata, excluyendo otros tipos de alopecia (tricotilomanía, caída de cabello sin áreas de alopecia, etc.). Se recogieron como variables la fecha de nacimiento, la fecha de diagnóstico y la edad al diagnóstico. Se valoraron las características de los casos descritas en la historia clínica, así como los estudios microbiológicos realizados. Análisis estadístico: Se estudió la distribución de frecuencias de los casos por años y semanas, la edad media al diagnóstico y el rango de edad al diagnóstico para los casos de EMPB descritos dentro del brote epidémico y para los casos de alopecia areata descritos en las semanas posteriores al mismo, utilizando los programas estadísticos Excel^® 97 y SPSS^® 15.0.

RESULTADOS

Se encontraron un total de 49 pacientes de edad pediátrica diagnosticados de EMPB y siete pacientes diagnosticados de alopecia areata a lo largo del periodo de estudio.

Se identificaron tres pacientes diagnosticados de EMPB, y ninguno de alopecia areata durante el año 2011, frente a 46 pacientes diagnosticados de EMPB y siete diagnosticados de alopecia areata durante 2012.

Se confirmó la existencia de un brote de EMPB con un total de 42 pacientes diagnosticados dentro de un periodo de ocho semanas (15 de octubre-5 de diciembre de 2012), encontrando el número máximo de casos en la cuarta semana del brote (10 casos) (Fig. 1). La edad media de los pacientes fue de 21 meses (desviación estándar: 12,21 meses; rango: 8-59 meses).

El brote de EMPB afectó principalmente a niños asistentes a guarderías. La enfermedad cursó generalmente con características atípicas, como el predominio de las lesiones en la región perianal y las ingles (más que en los pies), y predominio de lesiones peribucales sobre las orales. En muchos de los pacientes afectados por el brote se pudo identificar onicomadesis en los 2-3 meses posteriores al padecimiento de la enfermedad.

Se realizó estudio microbiológico (cultivo de virus en muestra de saliva durante la fase aguda) únicamente en uno de los pacientes, identificándose enterovirus coxsackie, sin especificación del serotipo concreto.

En las semanas siguientes al brote de EMPB se observó un número mayor de lo habitual de casos de alopecia areata en pacientes pediátricos del área de salud (cuatro casos en las cuatro semanas posteriores, frente a tres casos diagnosticados a lo largo de los 11 meses previos y ninguno durante el año anterior).

Los casos diagnosticados de alopecia areata tras el brote de EMPB tuvieron una edad media de diez años y nueve meses (desviación estándar: 41,28 meses; rango: 5 años y 9 meses-13 años y 5 meses). Ninguno de los casos de alopecia areata había sido diagnosticado de EMPB en los meses previos. Todos los casos de alopecia areata fueron autolimitados, desapareciendo las placas de alopecia en los meses siguientes, tras tratamiento con corticoides tópicos o actitud expectante. Ninguno de los casos presentó afectación ungueal ni patología autoinmune.

DISCUSIÓN

El presente estudio está basado en una observación clínico-epidemiológica, y presenta limitaciones metodológicas debidas principalmente a la necesidad de identificar a los pacientes a partir de las etiquetas diagnósticas escogidas. Probablemente existieron más casos de la EMPB que no requirieron asistencia sanitaria o no fueron registrados como tales en OMI-AP. Del mismo modo es posible que a lo largo del periodo de estudio hayan existido más casos de alopecia areata que no hayan sido diagnosticados. No fue posible realizar el estudio estadístico de las características clínicas de los casos (localización de las lesiones cutáneas, existencia de lesiones orales y periorales, temperatura máxima, existencia de onicomadesis posterior, etc.), ya que estos datos no siempre estaban detallados en las historias clínicas, al igual que el antecedente de asistencia a guardería. Además, se recogieron únicamente los datos de pacientes diagnosticados en edad pediátrica, si bien durante el brote de EMPB se comunicó la existencia de algunos casos de la enfermedad en pacientes adultos.

Los estudios microbiológicos muestran que los serotipos de enterovirus causantes de EMPB predominantes en España durante el año 2012 fueron coxsackie A6 y A16²². Aunque en el brote del presente estudio no se identificó el serotipo (o serotipos) de enterovirus implicados, las características atípicas de la EMPB y la existencia de casos en adultos hacen sospechar la posible presencia de algún serotipo emergente como coxsackie A6.

A pesar de las limitaciones reseñadas, en el estudio se confirma que tras el brote de EMPB en nuestro área de salud se diagnosticó un número de casos de alopecia areata superior al habitual en pacientes de edad pediátrica.

La secuencia temporal descrita no implica en ningún caso causalidad, ya que el número de casos es limitado y no se han realizado estudios microbiológicos ni serológicos en los pacientes diagnosticados de alopecia areata.

Sin embargo, la asociación de la alopecia areata con otras enfermedades autoinmunes y alteraciones inmunológicas, así como la relación encontrada entre infecciones por enterovirus y procesos autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1, nos llevan a plantear una posible relación causal entre infecciones por enterovirus responsables de la EMPB y alopecia areata.

La lesión inmunológica descrita en la alopecia areata consiste en un infiltrado perifolicular e intrafolicular de linfocitos T (CD4+ y CD8+) en los folículos pilosos de las áreas afectadas⁴, con capacidad reactiva frente a autoantígenos foliculares, y un patrón alterado de señalización inmunológica con afectación de diversas interleucinas, interferón-γ, TNF-α y TGF-β^23-25. Alteraciones inmunológicas similares se describen en otras patologías autoinmunes mediadas por células T, en cuya patogenia podrían jugar un papel importante determinadas infecciones virales²⁶.

Uno de los mecanismos propuestos para explicar la relación entre infecciones víricas y autoinmunidad es que una infección inicial pudiese inducir inmunidad frente al agente causal (virus en este caso), pero sucesivas reinfecciones (en ocasiones poco sintomáticas) o exposiciones repetidas a agentes similares (por ejemplo, serotipos virales diferentes) podrían dar lugar a una respuesta inmunitaria anormal dirigida contra el propio huésped, que iniciaría un proceso inflamatorio autoinmune en determinados órganos diana. Este proceso se produciría únicamente en pacientes con una predisposición genética concreta (asociada a polimorfismos en genes del sistema HLA, del receptor de vitamina D, CTLA4, etc.), y podría estar modulado por otros factores ambientales (niveles de vitamina D, factores nutricionales, factores climatológicos, otras infecciones, etc.).

Este mecanismo patogénico se ha comprobado en el caso dengue hemorrágico, en el que, a pesar de ser una enfermedad de etiología vírica, las manifestaciones más graves se producen por mecanismos de autoinmunidad desencadenados por episodios de reinfección²⁷, y se ha sugerido también en enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1^28,29.

En el caso del presente estudio, este mecanismo de reinfección/reexposición explicaría, tras un brote de EMPB en niños de edad preescolar, la aparición de los casos de alopecia areata en pacientes de mayor edad, que probablemente ya hubiesen sufrido infecciones por enterovirus con anterioridad. De este modo, la mayor circulación de enterovirus durante el brote de EMPB condicionaría en las semanas siguientes la aparición de un número de casos de alopecia areata superior a lo habitual.

Del mismo modo queremos apuntar a la posible existencia de un componente de autoinmunidad en la onicomadesis asociada a la EMPB, ya que también en la alopecia areata se describen con frecuencia alteraciones ungueales, entre ellas la onicomadesis³⁰.

Sería interesante tener en cuenta estas hipótesis de cara a futuras investigaciones, pudiendo plantearse la realización de estudios microbiológicos o serológicos a pacientes recientemente diagnosticados de alopecia areata, de cara a comprobar la existencia de infecciones recientes o previas frente a diferentes serotipos de enterovirus.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS: EMPB: enfermedad mano-pie-boca • OMI-AP: historia clínica informatizada de Atención Primaria.

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