Tratamiento del estreñimiento funcional con polietilenglicol. Nuevos fármacos

Introducción

El estreñimiento continúa siendo una de las causas más frecuentes de consulta tanto en Atención Primaria (AP) como en las consultas de gastroenterología pediátrica de los hospitales, especialmente durante el primer año de vida. En los últimos años se han publicado diferentes revisiones y recomendaciones avaladas por prestigiosas sociedades científicas, como la North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN)¹. En nuestro nivel es de destacar el esfuerzo conjunto de pediatras de AP y de hospitales de las áreas sanitarias del sur de Madrid para definir el manejo diferenciado por niveles asistenciales, los síntomas de alarma y las indicaciones de derivación a consultas de especialidad, recogidos en una Guía Conjunta de Derivación Primaria-Especializada².

Durante la última década hemos asistido a la transformación en el manejo del estreñimiento en los niños. El énfasis ha cambiado desde la desimpactación del colon con supositorios, enemas o incluso la retirada manual hacia el uso de laxantes osmóticos y estimulantes. En un análisis de más de 13 millones de prescripciones de laxantes durante los años 2005 y 2006 en Inglaterra, el 47% correspondió a laxantes osmóticos, el 38% a estimulantes y el 15% a formadores de masa fecal³. Aunque la práctica clínica individual varía ampliamente, estamos asistiendo a la generalización del uso del macrogol –polietilenglicol (PEG)– en el tratamiento del estreñimiento, tanto en la desimpactación como en la fase de mantenimiento. Por tanto, es el momento de analizar si existen pruebas suficientes que sustenten este cambio en la práctica clínica.

Debe recordarse en todo momento que estas recomendaciones se refieren al estreñimiento funcional y que no son adecuadas para el estreñimiento de causa orgánica.

Definiciones según edades

Lactantes y niños pequeños (menores de 4 años)

En el año 2006, la reunión de expertos en trastornos funcionales conocidos como Grupo Roma (Roma Coordinating Committee) publicó el informe Roma III, que modificó el previo del año 1999 (Roma II) ampliando y redefiniendo la patología funcional del lactante y el niño menor de 4 años, por un lado, y del niño mayor y adolescente por otro. Este grupo define el estreñimiento funcional del lactante y los niños menores de 4 años de edad como la presencia durante al menos un mes, de dos o más de las siguientes características⁴:

1. Dos o menos defecaciones por semana.
2. Al menos un episodio a la semana de incontinencia fecal (expulsión involuntaria del contenido del colon) después de haber adquirido hábitos higiénicos.
3. Historia de retención fecal excesiva.
4. Historia de defecaciones dolorosas o de expulsión de heces duras.
5. Presencia de una gran masa fecal en el recto.
6. Historia de heces grandes que incluso pueden obstruir el váter.

Pueden existir síntomas acompañantes, como irritabilidad, disminución del apetito o saciabilidad precoz, que desaparecen inmediatamente después de la defecación.

Hay períodos donde el estreñimiento funcional aparece más frecuentemente: en el cambio de lactancia materna a alimentación con fórmula o introducción de alimentación complementaria –donde se aprecia un endurecimiento de las heces–, durante el entrenamiento para retirar el pañal (no debe intentarse antes de los 27 meses) o al inicio de la escolarización –durante la cual el niño evita la defecación en el colegio–.

Por último, es importante no confundir el estreñimiento funcional con la disquecia del lactante menor de 6 meses, caracterizada por episodios de llanto y esfuerzos de duración superior a 10 minutos antes de la expulsión de heces blandas en un niño sin otros problemas de salud⁴.

Niños mayores de 4 años y adolescentes

Nuevamente, atendiendo a los criterios de Roma III, se define el estreñimiento funcional en un niño con edad mental superior a 4 años como la presencia, como mínimo una vez por semana y durante al menos 2 meses, de las siguientes características⁵:

1. Dos o menos defecaciones en el váter a la semana.
2. Al menos un episodio a la semana de incontinencia fecal.
3. Historia de posturas retentivas o de excesiva retención fecal voluntaria.
4. Historia de defecaciones dolorosas o de expulsión de heces duras.
5. Presencia de una gran masa fecal en el recto.
6. Historia de heces grandes que incluso pueden obstruir el váter.

A cualquier edad, el diagnóstico de estreñimiento funcional debe hacerse exclusivamente basándose en una historia clínica detallada y una exploración física para demostrar la retención fecal y descartar otras anomalías. El tacto rectal para demostrar la presencia de heces retenidas en ampolla puede obviarse en la primera consulta, en la que el niño está más asustado y se muestra poco colaborador, y realizarse en visitas sucesivas, e incluso sustituirse por una radiografía simple de abdomen en aquellos casos en los que el niño rechaza repetidamente el examen rectal o es obeso.

En cualquier caso se debe buscar la presencia de síntomas y signos de alarma que hagan sospechar la presencia de una enfermedad orgánica responsable del estreñimiento^6,7: escasa ganancia de peso, distensión abdominal, fiebre, vómitos biliosos, anomalías en la exploración física, ampolla rectal vacía o síndrome de Down.

Pautas de tratamiento

En el manejo del estreñimiento funcional se deben considerar siete principios generales de tratamiento, de los que los fármacos (tabla 1), aún siendo importantes, son uno más. Es prioritario respetar los otros seis principios pues, de no hacerlo, el tratamiento farmacológico raramente es eficaz:

1. La explicación de la función intestinal normal a los padres y al niño (según su capacidad de comprensión) ayuda a la familia a entender el proceso, mejora la adherencia al tratamiento y alivia la tensión familiar frecuentemente asociada al sentimiento de culpa.
2. Dieta, fibra y líquidos. Es aconsejable una dieta con una adecuada cantidad de fibra, ya que ésta retiene líquidos en el intestino por un mecanismo osmótico e incrementa el peristaltismo al aumentar el volumen de la masa fecal. El ejercicio regular también promueve el peristaltismo.
3. Modificación de la conducta. Es muy importante ganarse la confianza del niño y seguir el principio conductual de ignorar los fallos y reforzar los éxitos. Se debe aprovechar cualquier hecho que ayude a relajar al niño y a disminuir su miedo a defecar.
4. Promoción de hábitos defecatorios regulares (entrenamiento intestinal). Debe instarse al niño a sentarse en el váter tras las comidas y, si fuera preciso, sobre todo al comienzo del tratamiento, antes de acostarse. Además, debe hacerlo de una manera confortable: con un adaptador adecuado y los pies apoyados. Debe recordarse a los padres la importancia fundamental de esta parte del tratamiento.
5. Registro en hojas de seguimiento. Supone un refuerzo positivo en la modificación conductual.
6. Dar mensajes positivos a la familia, explicando lo frecuente del problema y su pronóstico favorable en la mayoría de las ocasiones.
7. Tratamiento farmacológico. No existe una estrategia que haya demostrado una clara superioridad frente a otras. La variabilidad en la elección de laxantes entre diferentes unidades es amplia, por lo que cada caso requiere un plan de tratamiento individual. Antes de comenzar cualquier pauta debe advertirse a los padres sobre la posibilidad de un incremento en la incontinencia, a corto plazo, especialmente en casos de mal cumplimiento de las medidas de educación intestinal.
   • Desimpactación: primer paso obligado en caso de megarrecto (retención) para recuperar la dinámica defecatoria normal. Puede realizarse con tratamientos locales (evacuación manual, enemas, supositorios, sonda lubricada), aunque frecuentemente acaban empeorando las actitudes retentivas y la fobia a sentarse en el váter.
   • Mantenimiento: cualquiera que sea el tratamiento farmacológico elegido es necesario su cumplimiento regular. Probablemente es menos importante la elección del tipo de fármaco que la adecuada adherencia por los padres y el niño al régimen de tratamiento prescrito.
   • Retirada: debe plantearse únicamente tras un período prolongado de deposiciones normales y sin incontinencia, lo que puede suponer meses o años de tratamiento. Ha de ser prudente, individualizada y lenta. Debe recordarse que la retirada precoz desemboca invariablemente en una recaída del proceso.

Polietilenglicol

Se trata de un polímero soluble en agua de elevado peso molecular capaz de formar puentes de hidrógeno con 100 moléculas de agua por cada molécula de PEG. Cuando se administra por la boca, la hidratación resultante del contenido del colon facilita el tránsito y disminuye el dolor defecatorio de manera dosis dependiente.

Estudios de eficacia

En una revisión sistemática reciente sobre el uso de PEG en niños con estreñimiento funcional⁸, los autores identificaron solamente siete estudios bien diseñados, con un total de 594 niños, que compararon la eficacia de PEG frente a placebo⁹, leche de magnesia10 y lactulosa^11-15. Concluyeron que el PEG era claramente superior al placebo y a la leche de magnesia. Respecto de la comparación con lactulosa, algunos estudios demostraron una mayor eficacia, en tanto que en otros los resultados fueron similares. Dadas las diferencias de diseño entre los estudios que compararon el PEG con la lactulosa, no pudieron valorarse conjuntamente para realizar un metaanálisis. Estas diferencias se resumen de la siguiente manera: uso de fármacos diferentes: PEG 3350 sin electrolitos, PEG 3350 con electrolitos, PEG 4000; dosis diferentes: dos estudios ajustan la dosis en función de la respuesta del paciente, uno permite una única modificación sobre la dosis inicial y dos usan una dosis fija; posibilidad de añadir fármacos adicionales (senna, bisacodilo o enemas) en tres de los cinco estudios pero no en los otros dos; diferencias metodológicas: los resultados son analizados en unos estudios por protocolo y en otros por la intención de tratar. Así, en el trabajo de Gremse et al.¹⁴ se excluyó del análisis a los niños que se retiraron del estudio por diferentes motivos (siete en el grupo de lactulosa y sólo uno en el grupo que recibe PEG), sesgando el resultado a favor de la lactulosa.

Según Pijpers et al.¹⁶, la mayoría de las guías de tratamiento del estreñimiento funcional en niños están basadas en revisiones de la literatura que no incorporan la valoración de la calidad de los estudios. Por este motivo se propusieron investigar y resumir la cantidad y calidad de la evidencia actual sobre el efecto del tratamiento medicamentoso y la intervención dietética en el estreñimiento funcional. Tras revisar 736 estudios sólo encuentran 28 que cumplan criterios de calidad suficiente y de ellos sólo 10 pueden considerarse de calidad elevada. Como en la revisión comentada anteriormente, concluyen que cuando se compara con otros laxantes, el PEG consigue mejores tasas de éxito terapéutico^11-15 (tabla 2). Sin embargo, cuando se compara con la lactulosa, valorando exclusivamente la frecuencia defecatoria, en dos estudios el PEG es superior y en tres no encuentran diferencias significativas (tabla 3).

Estudios de seguridad

Diferentes estudios han demostrado la seguridad del PEG en el tratamiento del estreñimiento funcional, aunque hay que reconocer que son pocos los ensayos cuyo objetivo principal sea la valoración de los efectos secundarios derivados del tratamiento con PEG en niños y adultos. Dupont et al.¹² midieron los niveles séricos de albúmina, las proteínas totales, el hierro, los electrolitos, el ácido fólico y las vitaminas A y D al comienzo y tras tres meses de tratamiento con PEG 4000 sin electrolitos o lactulosa en 96 niños con edades comprendidas entre los 6 meses y los 3 años con estreñimiento funcional, sin encontrar diferencias entre los dos grupos; tampoco las hallaron al comparar los niveles al comienzo y al final del ensayo. Con respecto a la tolerancia clínica, fue similar en los dos grupos, aunque la flatulencia, la irritación anal y los vómitos fueron significativamente más elevados en el grupo que recibió lactulosa. Pashankar et al.¹⁷ estudiaron los efectos clínicos adversos, la aceptación, la tolerancia y las modificaciones en parámetros bioquímicos en 84 niños mayores de 2 años con estreñimiento crónico. Los niños recibieron una dosis media de 0,75 g/kg/día de PEG 3350 durante más de 3 meses (la duración media del tratamiento fue de 8,7 meses) sin que se presentaran efectos clínicos adversos importantes ni alteración en los niveles de hemoglobina, hematocrito, electrolitos séricos, osmolalidad, albúmina y test de función hepática y renal. Durante el seguimiento, 9 pacientes presentaron elevación leve y transitoria de transaminasa glutámico pirúvica (los propios autores creen que no está relacionada con el tratamiento); 8 (10%) presentaron diarrea, que desapareció al disminuir la dosis; 2 (2%) presentaron dolor abdominal; 5 (6%) refirieron flatulencia y 1 presentó sed, náuseas y fatiga. Ningún paciente precisó suspender el tratamiento debido a los efectos adversos. La aceptación del tratamiento fue superior al 90%.

La preocupación sobre la seguridad del uso en el PEG se incrementa a medida que desciende la edad de la población. Para aclarar este punto, Loening-Baucke et al.18 analizaron de forma retrospectiva los resultados de 75 niños menores de 2 años (20 de ellos menores de 1 año) que recibieron 0,8-1,1 g/kg/día de PEG 3350 sin electrolitos para el manejo del estreñimiento crónico durante meses (ciclo corto 2,3 +/– 1,3 meses; ciclo largo 10,6 +/– 8,1 meses). Sólo un paciente presentó diarrea, que fue controlada al disminuir la dosis. No notificaron flatulencia, dolor abdominal, distensión ni vómitos. Sólo en 24 pacientes se realizaron determinaciones analíticas sin objetivar anomalías.

En otro estudio similar, Michail et al.¹⁹ revisaron su experiencia con 28 niños menores de 18 meses (3 niños eran menores de 5 meses, 9 tenían entre 6 y 11 meses, y 16 entre 12 y 17 meses), que reciben PEG 3350 con una dosis media de 0,88 g/kg/día y una duración media de 6 meses. Un niño presentó flatulencia excesiva y sólo 4 diarrea, que se corrigió al ajustar la dosis. No se realizaron determinaciones analíticas.

En resumen, el PEG ha demostrado ser más eficaz que los laxantes más usados, aunque la comparación con el más utilizado, la lactulosa, arroja algunos resultados contradictorios. No se han notificado efectos adversos relevantes, por lo que puede concluirse que es un fármaco seguro, y la tolerancia y aceptación han sido óptimas. Dependiendo del área geográfica, el PEG va suplementado, o no, con electrolitos. En EE. UU., donde prima la preocupación por la posible hipernatremia en el uso a largo plazo, disponen de preparados de PEG sin electrolitos. La preocupación en Europa es diferente. La posible hiponatremia es inducida por las pérdidas fecales aumentadas, por lo que el PEG va suplementado con electrolitos (un sobre de Movicol Pediátrico^® aporta 1,6 mmol de Na). No existen estudios que comparen la eficacia y la seguridad del PEG con o sin electrolitos. Respecto de la dosis, no está bien establecida y debe ajustarse a la respuesta clínica en cada caso, pero una estrategia podría ser comenzar con 0,5-1 g/kg/ día en 1 ó 2 dosis y ajustar según la respuesta.

Breve mirada al futuro

Los avances en la comprensión del funcionamiento del sistema nervioso entérico gastrointestinal y la función epitelial han permitido el desarrollo de nuevos fármacos, entre los que cabe mencionar sustancias que se unen al receptor de la serotonina y activadores de los canales de cloro²⁰:

• Tegaserod: el 95% de la serotonina corporal total se halla en el tracto gastrointestinal. Desempeña una función principal en la regulación de la peristalsis y en la estimulación de la secreción intestinal vía receptor 5-HT4. Además, facilita la comunicación entre el sistema nervioso entérico y su sistema efector (músculos, endotelio secretor, células endocrinas y vasos) y también entre el sistema nervioso central y el entérico. El tegaserod es un agonista selectivo de los receptores 5-HT4 que incrementa el tránsito en el intestino delgado, estimula la secreción intestinal e inhibe la respuesta aferente visceral. Su eficacia en el tratamiento del estreñimiento funcional del adulto ha sido probada en más de 3.000 pacientes con buenos resultados (aumento en el número de deposiciones semanales, reducción del esfuerzo defecatorio, dolor abdominal y distensión), pero los estudios en niños son meramente anecdóticos, con sólo cuatro pacientes publicados. Desgraciadamente, este fármaco fue retirado del mercado por la Food and Drug Administration (FDA) en marzo de 2007 por los posibles efectos adversos a nivel cardiovascular.
• Lubiprostona: es un metabolito de un ácido graso bicíclico que, administrado por vía oral, activa los canales de cloro tipo 2 e incrementa la concentración de cloro en el líquido intestinal y, por tanto, aumenta la secreción de fluidos intestinales sin alterar el balance de electrolitos séricos. Como consecuencia, facilita el tránsito intestinal y alivia los síntomas del estreñimiento crónico. La lubiprostona fue aprobada por la FDA en enero de 2006 para el tratamiento del estreñimiento crónico en adultos, después de que dos estudios multicéntricos demostraran su eficacia, pero no existen, hasta la fecha, estudios realizados en niños.
• Almivopan: antagonista sintético de los receptores periféricos opiáceos-µ, con limitada absorción y, por tanto, escasa penetración en el sistema nervioso central. Los receptores opiáceos-µ son el lugar de unión de los opiáceos y causan la interrupción de las contracciones rítmicas coordinadas del colon y de la secreción de fluidos. Hasta la fecha se desconoce si el almivopan sólo es eficaz en el estreñimiento inducido por opiáceos o también lo es en el estreñimiento de otro origen. De momento existen pocos estudios, por lo que no ha sido aprobado por la FDA.
• Prucalopride: es un agonista selectivo del receptor 5-HT4 que ejerce un potente efecto enterocinético e incrementa la motilidad colónica y el tránsito como quedó demostrado en un ensayo clínico de 12 semanas realizado en adultos. De momento, su uso no ha sido aprobado.

Bibliografía

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