Prescripción off-label de antiasmáticos en Atención Primaria

INTRODUCCIÓN

La utilización de un medicamento comercializado en condiciones no autorizadas en su ficha técnica se conoce en la literatura científica anglosajona como uso off-label. La ficha técnica es un documento requerido por las autoridades sanitarias previo a la autorización de un medicamento. Contiene la información que los profesionales sanitarios necesitan conocer para utilizar de forma segura y eficaz el fármaco. Estas condiciones de autorización pueden variar para un medicamento concreto comercializado por diferentes laboratorios en el mismo país, y también varían para el mismo medicamento en diferentes países.

Los criterios más referenciados de uso de fármacos al margen de lo aprobado en su ficha técnica incluyen su utilización en indicaciones, edades, dosis, vías de administración o en formatos farmacéuticos no autorizados^1,2.

El porcentaje de prescripciones de este tipo varía en los distintos estudios en función del grupo de medicamentos analizados, del lugar en que se realiza la prescripción (Atención Especializada o Primaria), y de otros factores. Es más frecuente en salas hospitalarias, especialmente neonatales, de cuidados intensivos y quirúrgicos^3-5 (11-80% de prescripciones). Para enfermedades alérgicas y/o respiratorias se sitúa entre el 3 y el 56% de las prescripciones y alcanza hasta el 78% de pacientes^6-8. En Atención Primaria las cifras globales de prescripción off-label notificadas oscilan entre el 3 y el 67% en diferentes países^6,9-12. En España no existen muchos estudios al respecto, aunque en Atención Primaria (AP), que es donde se realizan la mayor parte de las recetas, el 27-50% de las prescripciones y entre el 34-68% de niños reciben medicamentos off-label^13-15. Además, hasta un 51% de pediatras reconocen haber prescrito alguna vez una medicación en estas condiciones¹⁶. A nivel mundial, los niños más pequeños son los que las reciben más frecuentemente^{6-7,10,12,17,18} y los antiasmáticos son uno de los grupos de medicamentos más habitualmente utilizados al margen de la ficha técnica^10-12,17,19.

El motivo de que sea tan frecuente este tipo de prescripción en la infancia es la escasez de ensayos clínicos realizados en niños a pesar de las medidas llevadas a cabo por la Food and Drug Administration (FDA)^20,21 y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA)²². Esto ha provocado que existan pocos datos sobre eficacia y seguridad en niños para muchas medicinas^23-25.De hecho, existe información técnica pediátrica en el etiquetado de menos del 50% de los fármacos²⁶.

En España el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, que regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, contempla que “este tipo de prescripción tendrá carácter excepcional, se limitará a situaciones que carezcan de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, y respetará las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico prescriptor justificará en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informará al paciente de los beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento”²⁷.

Aunque la prescripción realizada al margen de su autorización no siempre es inadecuada, sí parece que presenta con más frecuencia problemas de reacciones adversas, que a veces son graves^4,28-32.

El objetivo del estudio ha sido conocer la intensidad de este tipo de prescripción en el caso de los antiasmáticos en la comunidad autónoma de Castilla y León (España), en niños de 0-14 años, en el periodo 2005-2010.

POBLACIÓN Y MÉTODOS

Se trata de un estudio observacional descriptivo retrospectivo, que analiza las prescripciones correspondientes al subgrupo terapéutico R03 (medicamentos para enfermedades obstructivas respiratorias) de la Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC) de la Organización Mundial de la Salud.

Los datos de consumo farmacéutico proceden del Sistema de Información de Farmacia de Castilla y León (CONCYLIA), que no tiene conexión con la historia clínica informatizada del paciente. Son datos de recetas oficiales del Sistema Nacional de Salud de Castilla y León (SACYL), realizadas en AP entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2010 y dispensadas en oficinas de farmacia.

Se analizaron las prescripciones indicadas a menores de 14 años y en concreto: el principio activo, la edad del paciente y el contenido y tipo de presentación. Los datos sobre prescripción off-label se presentan en número de prescripciones de antiasmáticos realizadas a edades y/o dosis no recomendadas en su ficha técnica. Además se ha considerado off-label el uso de corticoides inhalados a dosis superiores a las denominadas como “altas” por las principales guías de asma^33-36. Estas cifras son también superiores a las aprobadas en ficha técnica (Tablas 1 y 2). Las fichas técnicas se han consultado en página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), agencia que en España evalúa y autoriza la comercialización de los medicamentos (www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm).

Además, para cuantificar el consumo por edad se ha utilizado la dosis diaria prescrita (PDD, prescribed daily dose), que es la dosis media diaria prescrita de un fármaco determinado, en su indicación principal. Las PDD se han calculado teniendo en cuenta las dosis por edad o peso que recomiendan las fichas técnicas de los medicamentos estudiados y las principales guías de asma en la infancia. Se estimaron PDD para 26 principios activos con 59 presentaciones farmacéuticas diferentes. Para medir la intensidad del consumo por edad se ha utilizado la dosis diaria prescrita por mil habitantes y día (PDHD) que representa el promedio de dosis diarias prescritas cada día a 1000 personas expuestas. Más información sobre la metodología se expone en otro trabajo reciente³⁷.

La población expuesta son los menores de 14 años con tarjeta sanitaria individual en Castilla-León entre los años 2005 y 2010. Los datos de población fueron facilitados por la Dirección Técnica de Atención Primaria de la Gerencia Regional de Salud de Castilla y León, que da cobertura al 96% de la población. Los datos de identificación del paciente, del médico prescriptor y de la marca comercial empleada no fueron recogidos, para mantener el anonimato.

Para el análisis se empleó SPSS^® v.5 y programación de hojas Excel^®.

RESULTADOS

Durante el periodo de estudio se realizaron 394 876 prescripciones de antiasmáticos a una población expuesta de 1 580 229 personas/año. Los broncodilatadores fueron los antiasmáticos más consumidos (7,5 PDHD). De la terapia de mantenimiento, los antagonistas de leucotrienos fueron el subgrupo más prescrito (ALT: 5,2 PDHD), seguidos de los CI monofármaco (CI: 4,7 PDHD) y de los CI asociados a broncodilatadores de acción larga (LABA-CI: 2,2 PDHD) (Fig. 1). El consumo de antiasmáticos en lactantes y preescolares fue mayor en otoño y en invierno, y disminuyó a la mitad en primavera. En escolares y adolescentes predominó en primavera.

La prescripción de antiasmáticos fue más elevada en los niños más pequeños, fundamentalmente en los menores de cuatro años. El pico máximo de consumo de broncodilatadores se produjo en los dos primeros años de vida, siendo su uso muy inferior y estable entre los seis y los 14 años de edad. Los broncodilatadores inhalados predominaron a todas las edades (6 PDHD inhalados/1,5 PDHD orales) pero los sistémicos tuvieron el consumo más intenso en los menores de dos años, a quienes se prescribió el 45,8% de los envases de salbutamol oral (prescripción al margen de su autorización en ficha técnica) (Fig. 1). La utilización de LABA fue anecdótica a edades inferiores a las autorizadas (11 envases de formoterol en menores de cinco años y 41 de salmeterol en menores de cuatro años).

En el tratamiento de mantenimiento, los fármacos más prescritos a todas las edades fueron los ALT (casi exclusivamente montelukast), excepto en los menores de un año, en que fueron superados por los CI, y a los 13 años en que predominaron los LABA-CI. A la edad de un año se produjo el máximo consumo de ALT (8,9 PDHD) y de CI (7,9 PDH); y a los 11 años el de LABA-CI (2,9 PDHD) (Fig. 1).

Respecto a la prescripción al margen de autorización por edad y/o dosis, ocurrió con el 15,9% de las prescripciones de la terapia de mantenimiento. En la Tabla 3 se exponen los resultados de la prescripción al margen de la ficha técnica: los LABA-CI se prescribieron desde los primeros meses de vida, aumentando su uso con la edad, pero consumiendo los menores de cuatro años el 14,8% de las prescripciones totales. El 12% de las prescripciones de montelukast, el 18,2% de las de budesonida y el 10,5% de las de propionato de fluticasona se consumieron a edades no autorizadas. En cuanto al uso de dosis muy elevadas de CI, sucedió con el 3,9% de las prescripciones de CI y con el 13,1% de las de LABA-CI. El 35% de prescripciones de salmeterol-fluticasona se recetaron a dosis y/o edades al margen de ficha técnica.

DISCUSIÓN

Este trabajo ha pretendido conocer la intensidad de prescripción de antiasmáticos en niños en condiciones no autorizadas en su ficha técnica en tres aspectos: la indicación, la edad y la dosis. En él se muestra que el consumo de estos medicamentos en niños menores de cuatro años en Castilla y León ha sido muy elevado, especialmente en menores de dos años, siendo probable que en gran proporción se hayan utilizado para tratar entidades con síntomas parecidos a los del asma en los que su indicación es controvertida o escasa. El estudio también expone un uso importante de salbutamol sistémico en menores de dos años, edad no aprobada en su ficha técnica, y un empleo notable de prescripciones de la terapia de mantenimiento al margen de su autorización por edad y/o por uso a dosis superiores a las recomendadas.

En este estudio, existen indicios de que hubo prescripción off-label por indicación no autorizada, ya que se objetiva un elevado consumo de medicación antiasmática en niños pequeños. La estacionalidad en el uso de los antiasmáticos también apoya esta hipótesis, dado que el consumo en lactantes y prescolares fue mayor en otoño-invierno, periodo en el que son más frecuentes las infecciones respiratorias y disminuyó a la mitad en primavera-verano³⁷. En primavera es cuando predominan los pólenes de gramíneas, que son los alérgenos más frecuentes en el asma infantil en nuestra comunidad autónoma. Por todo ello, aunque no disponemos de información de diagnósticos clínicos, parece poco probable que la indicación principal en el uso de antiasmáticos en los niños de menor edad haya sido el asma.

El empleo de antiasmáticos en el tratamiento de niños pequeños y su uso off-label es algo muy documentado en la literatura médica^{4,6,12,14,17,18,38-40}, siendo el salbutamol^{4,6,12,17,18,40} y los CI^4,14,17, los fármacos más frecuentemente implicados. En algunas de estas investigaciones también se demuestra³⁹ o se interpreta^6,18,38 que los antiasmáticos se utilizaron para otras indicaciones diferentes al asma.

Pero aparte de la utilización de medicamentos en indicaciones no autorizadas, la prescripción off-label predominante en niños es la asociada al uso de fármacos a edades no autorizadas^9,14, seguida del uso a dosis distintas a las aprobadas^3,8,10,11,13. En el caso de las prescripciones del aparato respiratorio es más frecuente el uso off-label por edad⁸. Con respecto a la edad, en Castilla y León destaca un consumo elevado de broncodilatadores sistémicos y de budesonida inhalada en menores de dos años, y un uso notable de LABA-CI en menores de cuatro años. De los broncodilatadores sistémicos, es reseñable la utilización de salbutamol sistémico en menores de dos años, que no está aprobado en ficha técnica y que tampoco se recomienda en ninguna guía de asma por vía oral, ya que tiene más efectos adversos y un inicio de acción más tardío que por vía inhalada. No es muy común la referencia a este tipo de vía de administración de salbutamol, aunque en EE. UU. (2004-2005)⁴¹ igualmente hubo un consumo frecuente en niños sin diagnóstico de asma.

En lo que concierne a los LABA-CI, según este estudio (especialmente salmeterol asociado a fluticasona), se prescribieron en pequeña proporción en los menores de un año, pero entre los 2-3 años tuvieron un nivel similar de consumo que de los siete a los diez años. Esto también se ha observado en Andalucía⁴² en menores de cuatro años. El consumo en niños de LABA asociados o no a los CI es un asunto controvertido por los riesgos que parece conllevar de efectos adversos. Diversas investigaciones han encontrado mayor riesgo de efectos adversos graves, especialmente hospitalizaciones, en niños usuarios de LABA asociados o no a CI^43-45. Y este riesgo es desconocido o muy poco estudiado en menores de cuatro años. Es preocupante por tanto que en nuestro estudio haya habido un consumo importante a estas edades.

Por otro lado, y en referencia a la prescripción off-label de antiasmáticos por la dosis utilizada, el 4% de las prescripciones de CI monofármaco y el 13% delas delos LABA-CI se utilizaron a dosis muy altas. Especialmente con fluticasona y en niños mayores de cuatro años. Situaciones similares se describen en otros estudios. Así, en Reino Unido (1999-2000) los CI monofármaco fueron los antiasmáticos más implicados en el uso off-label a altas dosis a todas las edades pero especialmente en mayores de cinco años¹⁰, se atribuye a la discordancia entre las dosis aconsejadas en las fichas técnicas y en la guía británica del asma. En Holanda (2002)⁴⁶ un 8% de los niños que inician CI lo hacen con dosis mucho más elevadas de las aconsejadas (el doble), fundamentalmente con fluticasona y en mayores de diez años. Los autores desconocen por qué se utilizaron dosis tan elevadas, aunque que creen que podría deberse a que en Holanda hay presentaciones de 100, 250 y 500 μg. Presentaciones que también tenemos en España además de la de 50 μg. En Portugal (2012) se ha publicado una utilización off-label por dosis altas para la edad, de casi la mitad de las prescripciones de fluticasona en preescolares⁷. El consumo de CI de forma prolongada a dosis altas o muy altas tiene como riesgos la disminución en la talla adulta final⁴⁷ y la posible supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, especialmente en niños con dosis iguales o mayores a 500 µg/día de fluticasona inhalada o equivalente⁴⁸. Riesgos que habría que tener en cuenta, ya que la mayoría de los niños con asma persistente están bien controlados con dosis bajas-medias de CI, con las que el crecimiento lineal parece no estar afectado⁴⁹. Solo en aquellos con asma de difícil control (alrededor del 2% de niños asmáticos en España⁵⁰), estarían indicadas dosis mayores de 800 μg/día de budesonida o equivalente.

En cuanto a montelukast, en Castilla y León un 12% de las prescripciones se prescribieron a dosis para la edad al margen de su ficha técnica, un 8% del total a dosismás elevadas de las aconsejadas. Montelukast se ha utilizado en los ensayos clínicos^51,52 a dosis variables en menores de 36 meses (4 y 8 mg) y se ha comparado con placebo, sin encontrar diferencias entre los tres grupos en la aparición de efectos adversos. Pero los estudios poscomercialización han detectado eventos neuropsiquiátricos a todas las edades, motivo por el que en 2009 la FDA⁵³ emitió una alerta de seguridad con recomendaciones para los profesionales de la salud y en 2011 la AEMPS⁵⁴ la incluyera también. Así mismo, en Suecia, el estudio de las reacciones adversas psiquiátricas entre 2001-2010 en los menores de 18 años detectó que fueron más frecuentes y graves cuando los fármacos se utilizaron al margen de ficha técnica y entre las drogas más habitualmente implicadas estaban montelukast y budesonida inhalada⁵⁵: con montelukast predominaron los trastornos del sueño y con los CI la agresividad. El uso a dosis altas y la corta edad fueron las situaciones más habituales de uso off-label con estos fármacos.

Los antiasmáticos son unos de los grupos de medicamentos pediátricos en los que se refiere mayor número de reacciones adversas y estas son más frecuentes cuando se utilizan off-label^28,30. En Suecia (2000)³⁰ los antiasmáticos fueron el grupo terapéutico con el que se sospecharon más reacciones adversas en niños no hospitalizados, y la tercera parte de ellas asociadas a un uso off-label. Si tenemos en cuenta que la notificación de efectos adversos de medicamentos es escasa y, como señalan otros estudios, es posible que muchos pediatras no hayan sido conscientes de haber realizado una prescripción off-label^9,16,56, parece probable que el número de reacciones adversas acontecidas sea mucho mayor.

Finalmente nos gustaría comentar la limitación principal de este trabajo, ya que solo permite conocer una parte de la prescripción de antiasmáticos al margen de su autorización debido a que la base de datos farmacéutica utilizada no tiene conexión con historias clínicas de los pacientes. Así, se ignoran los diagnósticos para los que se prescribieron y se han estimado las dosis en función del tipo de formato utilizado a cada edad y de la pauta posológica aconsejada en ficha técnica. Tampoco se conocen la gravedad del asma, ni el tiempo de consumo de estos medicamentos. No obstante, la fortaleza del estudio es su base poblacional y su tamaño. Así, las prescripciones analizadas probablemente representan el 65% de los antiasmáticos consumidos por los menores de 14 años de Castilla y León en este periodo³⁷ y ello permite valorar la realidad de este tipo de prescripción en nuestra comunidad.

En conclusión, este estudio muestra una parte de la prescripción pediátrica de antiasmáticos realizada al margen de su autorización en ficha técnica en la comunidad autónoma de Castilla y León, en un periodo reciente. Señala que la mayor intensidad de consumo se ha realizado a edades en las que es menos probable el diagnóstico de asma, y objetiva un uso a edades y con dosis en el que el riesgo-beneficio puede ser desfavorable. Aunque la prescripción sin autorización puede ser necesaria y adecuada, debiera apoyarse en criterios científicos sólidos y buscar un beneficio para el paciente.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS: AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios • ALT: inhibidores de los leucotrienos • AP: Atención Primaria • ATC: Anatomical Therapeutic Chemical Classification. CI: corticoides ingalados • CONCYLIA: Sistema de Información de Farmacia de Castilla y León • EMA: European Medicines Agency • FDA: Food and Drug Administration • PDD: dosis diaria prescrita • PDHD: dosis diaria prescrita por mil habitantes y día • SACYL: Sistema Nacional de Salud de Castilla y León • LABA: broncodilatadores de acción larga.

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