En niños, ¿se puede acortar el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a 3 días?

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA DEL ARTÍCULO ORIGINAL

Bielicki JA, Stöhr W, Barratt S, Dunn D, Naufal N, Roland D, CAP-IT Trial Group. Effect of Amoxicillin Dose and Treatment Duration on the Need for Antibiotic Re-treatment in Children With Community-Acquired Pneumonia: The CAP-IT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326:1713-24.

RESUMEN ESTRUCTURADO

Objetivo: evaluar la necesidad de volver a tratar con antibióticos en los siguientes 28 días a niños diagnosticados de neumonía adquirida en la comunidad (NAC), comparando si dosis bajas de amoxicilina (30 a 50 mg/kg) son no inferiores a dosis altas (70 a 90 mg/kg) y si el tratamiento de corta duración (3 días) es no inferior al de larga duración (7 días).

Diseño: estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, pragmático, factorial, de no inferioridad.

Emplazamiento: 28 hospitales de Reino Unido y uno de Irlanda.

Población de estudio: niños mayores de 6 meses con peso entre 6 y 24 kg, diagnosticados clínicamente de NAC y a los que se les pautó amoxicilina al alta de urgencias o planta. Se define NAC como la presencia de tos en los últimos 4 días, fiebre en las últimas 48 horas (h) y trabajo respiratorio o signos focales en la exploración del tórax. Los criterios de exclusión fueron: uso de betalactámicos durante más de 48 h, enfermedad grave de base, contraindicación para amoxicilina, neumonía complicada o sibilancias sin signos de focalidad. Se admite el uso de amoxicilina de menos de 48 h de duración al alta de planta. Se aleatorizan 824 niños, incluyéndose 814 porque 10 no iniciaron el tratamiento.

Intervenciones: hay cuatro posibles intervenciones: dosis baja y corta (n = 208), dosis baja y larga (n = 202), dosis alta y corta (n = 205) y dosis alta y larga (n = 199). La aleatorización fue estratificada por hospital y administración de antibiótico previa, con ratio 1:1 para cada intervención. Se recoge una muestra nasofaríngea para estudio de presencia de S. pneumoniae y resistencia de antibióticos.

Medición del resultado: el resultado principal fue la necesidad de tratamiento antibiótico en los siguientes 28 días por una infección respiratoria tras el alta. Se define el margen de no inferioridad en un 8% en el intervalo de confianza al 95% (IC 95) de un lado. Otros resultados secundarios fueron: gravedad y duración de los síntomas, efectos adversos, adherencia al tratamiento y resistencia de S. pneumoniae. Se diseñan diferentes estudios de sensibilidad: indicación del tratamiento, duración, grupo de mayor gravedad y estudios post hoc sobre no adherencia y no haber recibido tratamiento antibiótico previo.

Resultados principales: el resultado principal fue evaluable en 789 niños (97%), de los que 100 recibieron antibiótico por causa de una infección respiratoria (12,5%; IC 90: 10,7 a 14,6%); entre el tratamiento corto y el largo la diferencia fue de 0,2% (IC 95 un lado: - ∞ a 4,0%) y entre tratamiento a dosis baja y alta de 0,1 % (IC 95 un lado: - ∞ a 3,9%). En el análisis por subgrupos, los resultados fueron los siguientes: para los niños con NAC grave, la diferencia entre el grupo de tratamiento corto frente a largo fue de 3,8% (IC 95 un lado: - ∞ a 10%) y entre la duración del tratamiento fue de 1,2% (IC 95 un lado: - ∞ a 4,8%) entre corto y largo. El análisis post hoc para los niños que completaron al menos el 80% de las dosis de antibiótico fue de no inferioridad para el tratamiento corto (diferencia -0,7%; IC 95 un lado: - ∞ a 3,1%) y para dosis baja (diferencia 1,3 %; IC 95 un lado: - ∞ a 5,1%); en el análisis de los niños que recibieron tratamiento antibiótico previo, la diferencia a favor del grupo corto fue de 3,7% (IC 95 un lado: - ∞ a 11,4%) y para la dosis baja de 3,9% (IC 95 un lado: - ∞ a 11,5%). No hubo diferencias significativas en ninguno de los resultados secundarios ni en la detección de cepas de S. pneumoniae resistentes o no sensibles a amoxicilina. De los 14 criterios de valoración secundarios preespecificados, las únicas diferencias significativas fueron la mayor duración de la tos (mediana de 12 días vs. 10 días; HR 1,2 [IC del 95 %, 1,0 a 1,4]; p = 0,04) y de los trastornos del sueño por tos (mediana, 4 días vs. 4 días; HR, 1,2 [IC del 95 %, 1,0 a 1,4]; p = 0,03) en el grupo de tratamiento corto.

Conclusión: entre los niños dados de alta de urgencias o planta en las primeras 48 horas, la dosis baja de amoxicilina o en tratamiento corto fueron no inferiores a dosis altas o largas, en lo que se refiere a la necesidad de un segundo tratamiento antibiótico en los siguientes 28 días. Sin embargo, a la hora de interpretar los resultados se debe tener en cuenta la gravedad de la neumonía, la administración previa de antibióticos y la aceptación del margen de no inferioridad determinado.

Conflicto de intereses: figuran becas y pagos por diferentes casas comerciales farmacéuticas.

Fuente de financiación: beca de NIHR Health Technology Assessment Program, Antimicrobial Resistance Themed Call.

COMENTARIO CRÍTICO

Justificación: la NAC es una entidad frecuente en los niños y adolescentes. Se trata de uno de los motivos más frecuentes para la prescripción de antibióticos. Existe acuerdo sobre que la amoxicilina es el antibiótico de elección para la NAC con sospecha de infección bacteriana^1,2. Sin embargo, existen criterios diferentes sobre la duración del tratamiento y la dosificación empleada. Este estudio aborda esta cuestión.

Validez: ensayo clínico aleatorizado factorial de no inferioridad que se basa en una pregunta de investigación claramente definida. Describe una aleatorización y análisis estadístico adecuado. Los umbrales de no inferioridad están prestablecidos previamente y definidos por un estudio piloto^3,4. Los resultados están claramente sintetizados y descritos, las conclusiones están justificadas. Se realiza un análisis por protocolo, que sería el recomendado en los estudios de no inferioridad. Se realiza análisis de subgrupos para control de covariables, aunque no se realiza corrección para comparaciones múltiples.

Importancia clínica: 814 participantes en la población del análisis, 100 (12,5%, IC 90%: 10,7% a 14,6%) recibieron retratamiento, 51 (12,6%) participantes en el grupo de dosis más baja y 49 (12,4%) en el brazo mayor dosis (diferencia 0,2%, IC 90%: -3,7% a 4,0%); 51 (12,5%) participantes en el brazo de menor duración y 49 (12,5%) participantes en el grupo de mayor duración (diferencia 0,1%, IC 90%: -3,8% a 3,9%).Para ambas comparaciones, el límite de confianza superior del 90% fue menor que el margen de no inferioridad del 8%,indicando no inferioridad de dosis más baja a más alta y de menor a mayor duración. La duración de la tos fue mayor para los tratados 3 días.

Los efectos adversos (EA) se encontraron en 43 de 814 (5,3%) participantes. Un participante (0,1%) experimentó una enfermedad grave. La erupción cutánea mostró una relación estadísticamente significativa con la duración del uso: ocurrió en el 22% de los pacientes tratados durante 3 días comparado el 27 % de los pacientes tratados durante 7 días. En el resto de los efectos adversos analizados no se detectaron diferencias.

Este estudio coincide con una Revisión Sistemática (RS) Cochrane⁵, que estima que la duración del tratamiento de 3 días no es inferior a una duración mayor. En esa RS citada, todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluidos están realizados en países en vías de desarrollo. No hemos encontrado ECA comparando las dosis bajas y altas en niños para la NAC. Los expertos se inclinan en nuestro país por utilizar una dosis doble de amoxicilina, en dos o tres dosis al día¹, pero recomiendan una duración superior a 3 días. En el estudio se analiza la colonización nasofaríngea inicial y la resistencia al neumococo de un 16%, que podrían ser superiores en España. No se excluyen las etiologías víricas, que suelen ser más frecuentes en menores de seis años, lo que podría sobreestimar la efectividad del tratamiento, ya que no se contempla no usar el tratamiento antibiótico como opción. En el subgrupo de NAC más graves no se cumple el margen de no inferioridad.

Aplicabilidad en la práctica clínica: los datos de este estudio invitan a revisar en nuestro entorno las pautas que se utilizan en niños y adolescentes en el tratamiento de neumonía en la comunidad, en cuanto a la menor duración del tratamiento y dosificación que podría conllevar beneficios, pero hay limitaciones de este estudio para que sus conclusiones sean aplicables a nuestro país.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existen.

ABREVIATURAS

EA: efectos adversos · ECA: ensayos clínicos aleatorizados · NAC: neumonía adquirida en la comunidad · RS: Revisión sistemática.

BIBLIOGRAFÍA

1. Úbeda Sansano MI, Murcia García J, Asensi Monzó MT. Neumonía adquirida en la comunidad. El pediatra de Atención Primaria y la Neumonía. Protocolo del GVR (publicación P-GVR-8) [en línea] [consultado 18/01/2022]. Disponible en www.respirar.org/index.php/grupo-vias-respiratorias/protocolos
2. Harris M, Clark J, Coote N, Fletcher P, Harnden A, McKean M, Thomson A. British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Societyguidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax. 2011;66 Suppl 2:ii1-23.
3. Mulla SM, Scott IA, Jackevicius CA, You JJ, Guyatt GH. How to use a noninferiority trial: users' guides to the medical literature. JAMA. 2012;308:2605-11.
4. Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJ, Altman DG, CONSORT Group. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: extension of the CONSORT 2010 statement. JAMA. 2012;308:2594-604.
5. Haider BA, Lassi ZS, Bhutta ZA. Short-course versus long-course antibiotic therapy for non-severe community-acquired pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2):CD005976.

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