Consumo de antibióticos y prevención de las resistencias bacterianas

INTRODUCCIÓN

Cada año, miles de personas mueren en los hospitales por infecciones causadas por bacterias multirresistentes. Se ha estimado que para el año 2050 más de diez millones de personas morirán por esta causa, una cifra que excede al número de 8,2 millones de muertes anuales por cáncer, que tiene lugar actualmente¹. Además del alto costo en vidas humanas, las resistencias bacterianas suponen también un elevado gasto económico. Las infecciones causadas por bacterias resistentes son más caras y difíciles de tratar, y los pacientes con estas infecciones requieren estancias hospitalarias más largas², lo que supone un consumo elevado de recursos.

La selección de cepas bacterianas resistentes a antibióticos es un fenómeno que apareció desde el mismo momento en que estos fármacos comenzaron a utilizarse. En 1942, pocos meses después de la introducción de la penicilina, se detectaron las primeras resistencias en Staphylococcus aureus, y en 1960 el 80% de las cepas de esta bacteria llegaron a ser resistentes³. Desde entonces, con mayor o menor rapidez, la selección de mutantes resistentes ha venido ocurriendo cada vez que un nuevo antibiótico se ha introducido en la práctica clínica.

Se ha dicho que “nunca ganaremos la guerra contra los microbios, ni deberíamos quererlo, ya que no podríamos vivir sin ellos. Nuestra microbiota es fundamental para numerosas funciones fisiológicas e inmunológicas y las bacterias ambientales son los cimientos sobre los que se asienta la vida”⁴. Se estima que la cantidad de microbios sobre la tierra es de una magnitud de 10³¹, una cifra que multiplica por 10²² la cifra de humanos. Esta ingente población está sometida a la presión selectiva de los factores ambientales (los antibióticos, en este caso) y a los mecanismos adaptativos de la selección natural darwiniana⁵. La velocidad de crecimiento de las bacterias es impresionante: un medio de cultivo inoculado con una sola bacteria puede contener más de 10⁹ bacterias/ml después de una noche de incubación⁵. Durante la fisión binaria, que constituye el mecanismo de reproducción de las bacterias, se producen mutaciones a una frecuencia de entre 1 × 10^-5 y 1 × 10^-8. Aunque esta frecuencia es muy baja, las mutaciones –algunas de las cuales confieren resistencia a un determinado antibiótico– se acumulan en las poblaciones bacterianas, debido a su extraordinaria velocidad de multiplicación⁶. Sin embargo, no es infrecuente que las mutaciones que se asocian a resistencias a antibióticos tengan un costo para las bacterias en término de velocidad de multiplicación, capacidad de transmisión y eliminación por parte del huésped (lo que se ha denominado fitness de la bacteria)⁷. Esto significa que, en condiciones normales, las bacterias resistentes tienen menos capacidad de propagación que las no resistentes, pero en situaciones de exposición a un antibiótico sucede lo contrario: la mayoría de las bacterias sensibles muere, lo que proporciona una ventaja competitiva a las mutantes resistentes facilitando su expansión^5,7.

Con todo, las mutaciones debidas al azar no son suficientes para explicar la alta frecuencia de resistencias en las poblaciones bacterianas. La presencia de mecanismos bacterianos muy evolucionados, que permiten la transferencia horizontal de los genes de resistencia a través de elementos genéticos móviles, como bacteriófagos, plásmidos o transposones, es el factor clave en la diseminación de las resistencias de una bacteria a otra⁶. En realidad, la transmisión horizontal del material genético entre bacterias es otro mecanismo para generar la plasticidad genética suficiente como para adaptarse a las diferentes condiciones del medio ambiente⁶. Los genes de resistencia suelen estar dirigidos contra un antibiótico o una misma familia de antibióticos, pero una misma bacteria puede ir acumulando diferentes genes de resistencia hasta hacerse multirresistente. Algunas veces, sin embargo, un plásmido o trasposon contiene varios genes de resistencia⁸.

En ausencia de plásmidos y trasposones, que generalmente vehiculizan las resistencias de alto nivel, una bacteria puede llegar a hacerse resistente a través de un proceso de acumulación progresiva de mutaciones en su cromosoma, que da lugar a que una resistencia de bajo nivel progrese escalonadamente hasta una de alto nivel, lo que se traduce por un incremento progresivo de la concentración mínima inhibitoria (CMI)⁸.

Un hallazgo sorprendente demostrado hace poco tiempo es que la presión de un antibiótico sobre una población bacteriana no solo conduce a una expansión de los mutantes resistentes a aquel, sino que la exposición de las bacterias a dosis subletales del antibiótico puede dar lugar a mutantes resistentes a otros antibióticos de familias diferentes. Este fenómeno se debe a la inducción de mutagénesis, mediada por radicales libres derivados del oxígeno, que se generan por una respuesta de las bacterias al estrés causado por la exposición al antibiótico, que, sin embargo, no llega a ser letal para aquellas⁹.

En la actualidad, se utilizan cantidades ingentes de antibióticos no solo en los medios sanitarios, sino en la agricultura, para prevenir infecciones y en la ganadería para promover el crecimiento y engorde de los animales². Es frecuente que los antibióticos se administren través del agua o los alimentos, lo que supone una gran repercusión en la selección de las resistencias bacterianas, toda vez que los antibióticos permanecen activos durante mucho tiempo. Se crean, así, fuera del contexto clínico, ecosistemas bacterianos con genes de resistencias que acaban diseminándose hasta los humanos². El fenómeno se agrava porque con estos procedimientos la microbiota del animal se expone a concentraciones subletales del antibiótico durante largos periodos de tiempo. Concentraciones subletales (dosis subóptimas) y largos periodos de administración configuran el escenario más favorable para la selección de cepas bacterianas resistentes, como bien se ha demostrado en la colonización nasofaríngea por neumococos resistentes a β-lactámicos en personas tratadas con estos antibióticos¹⁰.

El problema de las infecciones por bacterias resistentes afecta no solo a los países desarrollados, sino también a aquellos de renta media o baja. De hecho, en estos últimos las tasas de las infecciones por bacterias resistentes son más altas que en los países industrializados. En algunos países del sudeste asiático, el tratamiento de la sepsis neonatal con ampicilina más gentamicina ha dejado de ser de elección por las elevadas tasas de resistencia de E. coli y Klebsiella spp. a este último antibiótico, siendo necesario el tratamiento con un carbapenem².

La relación entre el consumo de antibióticos y la frecuencia de resistencias bacterianas está bien demostrada^11,12. En Europa, el consumo de antibióticos en el marco ambulatorio es mucho más elevado en los países del sur –precisamente donde las tasas de resistencias son más altas– que en los del norte y centro. Considerando todas las edades, el consumo ambulatorio de antibióticos en España se sitúa aproximadamente en la zona media entre los diferentes países europeos¹², aunque en los niños puede ser más alto. En áreas con alto consumo de antibióticos, la frecuencia de enfermedad invasora neumocócica por cepas resistentes es más alta que en otras de menor consumo¹³. Un hecho relevante es que las cepas resistentes seleccionadas por el uso comunitario de antibióticos se diseminan rápidamente a los hospitales, lo que puede ocurrir en un corto periodo de tiempo. Por ejemplo, el incremento del uso ambulatorio de antibióticos durante el invierno genera patrones fluctuantes de las resistencias bacterianas a los antibióticos en los hospitales¹⁴. Este fenómeno significa que el efecto de las medidas que se llevan a cabo en los hospitales para disminuir las resistencias, puede ser mucho menor del esperado si no se acompaña de otras medidas frente al consumo de antibióticos fuera del hospital.

El impacto del proceso de selección de cepas resistentes a un antibiótico puede mantenerse confinado al individuo que lo recibe, mientras no haya un consumo elevado de este antibiótico en la comunidad. En el individuo tratado, la flora normal “diluirá y hará desaparecer” las cepas resistentes una vez que cesa la presión selectiva del antibiótico. Sin embargo, si gran parte de la población está siendo tratada con el mismo antibiótico (como sucede en las granjas de animales), la flora normal no tendrá la oportunidad de recolonizar su nicho ecológico y la flora resistente adquirirá una ventaja selectiva⁸.

El tipo de antibiótico es otro factor importante en la selección de resistencias bacterianas. Por ejemplo, la prescripción de cefalosporinas y macrólidos se asocia con el aumento de multirresistencias en el serotipo neumocócico 19A, más que la prescripción de penicilina¹³. En niños beduinos de Israel no vacunados con las vacunas neumocócicas conjugadas, la expansión de clonos multirresistentes del 19A en otitis media aguda estuvo fuertemente asociada al uso de cefalosporinas orales y de azitromicina¹⁵. Se ha postulado que el uso de azitromicina facilita la persistencia de las cepas de neumococo resistentes a este antibiótico en la nasofaringe de los niños, lo que, a su vez, facilita la acumulación de varias mutaciones en algunas de aquellas, que se expandirán tras la exposición a antibióticos. Un fenómeno similar puede ocurrir con las cepas de neumococo con resistencia intermedia a penicilina cuando son expuestos a cefalosporinas orales¹³. En Corea, uno de los países del mundo con un consumo más elevado de antibióticos en los niños¹⁶, se ha producido una expansión de un clono multirresistente del neumococo 19A¹⁷, lo que, una vez más, demuestra la relación entre ambos hechos.

Pero no solo el consumo de antibióticos influye en la selección de resistencias bacterianas, sino la forma de administrarlos: dosis total, fraccionamiento de la misma y, como se ha dicho más arriba, duración del tratamiento.

La reducción del consumo de antibióticos puede muchas veces dar lugar a una disminución muy rápida de la frecuencia de resistencias, aunque el resultado final depende de muchos factores¹⁸. Muchos mutantes resistentes persisten durante años y es probable que no sea posible volver al estado anterior al sobreuso de un antibiótico⁸. Por tanto, los mayores esfuerzos se deberían dirigir a prevenir la emergencia de resistencias más que a intentar su reversión.

CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA EN ESPAÑA

En España, el uso de antibióticos en Atención Primaria es de los más altos de Europa. El problema concierne particularmente a los pediatras porque los menores de diez años, junto con los mayores de 65 años, son los grupos en los que más antibióticos se prescriben¹⁹. Un estudio publicado en 2016 comparó el uso de antibióticos en la población pediátrica de 0 a 18 años en seis regiones de distintos países, entre ellos España, de 2008 a 2012. El estudio demostró que en los niños españoles menores de 2 años se prescriben 1,55 cursos/año de antibióticos¹⁶, a pesar de que la mayoría de visitas ambulatorias, salvo en el caso de la otitis media aguda (OMA), se deben a infecciones víricas. Incluso asumiendo las limitaciones que pueda tener la comparación de datos de sistemas sanitarios diferentes y obtenidos con distintos sistemas de registro, también otros estudios españoles llegan a la conclusión de que hay evidentes puntos de mejora. Así, se ha observado prescripción antibiótica en el 75% de las faringoamigdalitis (incluso en más del 60% de las diagnosticadas en menores de 2 años), 72% de las otitis, 27% de los episodios de bronquitis y 16% de las infecciones respiratorias inespecíficas de vías altas²¹, a pesar de que la faringitis estreptocócica es muy rara y la fiebre reumática prácticamente inexistente en este grupo de edad^22,23. También en la urgencia hospitalaria, que en buena parte es inductora de la prescripción en Atención Primaria, se registra un uso inadecuado de antibióticos hasta en el 52% de los pacientes: innecesarios en el 40,7%, elegidos incorrectamente en el 35,2% y con posología inadecuada en el 24,1%. Las principales enfermedades en las que se produce la prescripción inadecuada son: otitis media aguda, episodios de sibilancias, fiebre sin foco, faringoamigdalitis aguda y neumonía adquirida en la comunidad²⁴.

EL PEDIATRA Y LA PREVENCIÓN DE LAS RESISTENCIAS BACTERIANAS

No utilizar los antibióticos cuando no sean necesarios o hacerlo de forma correcta (dosis y tiempo de tratamiento adecuados) cuando están indicados, es la única forma de prevenir la expansión de las cepas bacterianas resistentes (Tabla 1). Sin embargo, la prescripción de cualquier fármaco es a veces una decisión compleja en la que intervienen la naturaleza de la infección, los conocimientos del médico, su necesidad de cumplir las expectativas del paciente (sus padres en este caso) y la presión de este último. Todos estos factores deben tenerse en cuenta a la hora de indicar el tratamiento antibiótico.

El mayor consumo de antibióticos en niños se debe al tratamiento ambulatorio de las infecciones de vías respiratorias altas. La mayoría de ellas son de etiología vírica y no necesitan antibióticos, pero incluso en las que están implicadas las bacterias, como en la faringitis estreptocócica y en la otitis media aguda, el tratamiento antibiótico aporta un beneficio modesto, de forma que hay que tratar un número elevado de niños para que uno de ellos se beneficie. Además, tienden a la curación espontánea y en ningún caso el retraso en el tratamiento antibiótico supone un peligro para la vida del paciente o el aumento de complicaciones

La Academia Americana de Pediatría²⁵ ha elaborado recientemente un documento que contiene los principios generales para el uso juicioso de antibióticos en las infecciones de vías respiratorias altas de los niños. Estas directrices recomiendan hacer uso de tres principios generales: 1) determinar la probabilidad de etiología bacteriana; 2) sopesar los beneficios y perjuicios de los antibióticos, y 3) llevar a cabo estrategias juiciosas de prescripción (Tabla 1). Para cumplir estos principios, el documento remite al uso de las guías clínicas existentes^22,26 cuya importancia en la disminución del consumo de antibióticos ha sido demostrada en varios estudios. A la hora se sopesar los perjuicios de los antibióticos, hay que tener en cuenta no solo la selección de resistencias bacterianas y el costo, sino los posibles efectos secundarios como diarrea, colitis por Clostridium difficile, exantemas y otros. En el caso de las tres infecciones respiratorias bacterianas infantiles más frecuentes, la OMA, la faringitis y la sinusitis, el balance es favorable al uso de antibióticos, siempre que se cumpla la premisa de un diagnóstico correcto y una selección de pacientes concretos. Es necesario enfatizar de nuevo que las tres entidades son autolimitadas y que, incluso sin tratamiento antibiótico, se complican raramente. Además, el beneficio de los antibióticos en el acortamiento de los síntomas es modesto.

La OMA es una entidad que se cura espontáneamente entre un 80% y más de un 90% de los casos. Ello condiciona que haya que tratar a varios pacientes (número necesario a tratar [NNT]) para que uno de ellos se beneficie. Los primeros estudios sobre este tema demostraron que el NNT era de 7 a 20 pacientes. Otros estudios más recientes y con criterios más estrictos han calculado que el NNT es alrededor de cuatro. Por otra parte, hay evidencia de que las complicaciones graves como la mastoiditis no son más frecuentes en los niños tratados que en los no tratados. Se ha estimado que para evitar un caso de mastoiditis el NNT es de 5000.

Los niños que obtienen mayor beneficio del tratamiento antibiótico son aquellos que tienen OMA grave o bilateral. En consecuencia, en los niños mayores de dos años, con OMA unilateral, y sin síntomas graves se recomienda observación sin tratamiento antibiótico^25,26: es la denominada doctrina de “esperar y ver”, que actualmente se sigue en numerosos países.

El beneficio del tratamiento antibiótico de la sinusitis en los niños es también modesto y quienes más se benefician son los niños con sinusitis graves. Por otra parte, tampoco se ha logrado demostrar que los antibióticos prevean la aparición de complicaciones como la celulitis orbitaria y los abscesos intracraneales²⁵. Por esta razón, la Academia Americana de Pediatría propone tratar solo los casos graves de sinusitis, esto es, las formas con síntomas locales y fiebre alta o aquellos con empeoramiento progresivo, mientras que en los casos diagnosticados por persistencia de la secreción nasal más diez días, podría optarse por la observación sin tratamiento antibiótico inicial.

Aunque el dolor de garganta y la fiebre están siempre presentes en niños con faringitis estreptocócica, el estreptococo del grupo A es el agente causal en solo un 15-20% de los niños que tienen estos síntomas. Esto condiciona que más de la mitad de las prescripciones de antibiótico que se hacen para el dolor de garganta sean innecesarias²⁷. Por ello, solo se deberían tratar con antibióticos las faringitis por estreptococo A demostradas mediante los test rápidos o el cultivo faríngeo. En caso de que no sea posible, solo se deberían tratar con antibióticos aquellos niños con tres o más criterios de Centor modificados (también llamados criterios de McIsaac)^23,28, teniendo en cuenta que incluso cumpliendo los cinco criterios solo en la mitad de ellos la etiología será finalmente estreptocócica^23,28. Varios estudios han demostrado que el tratamiento antibiótico de la faringitis estreptocócica acorta un día o menos la duración de los síntomas^23,25,29, sobre todo el dolor de garganta y la cefalea, pero tiene menos efecto sobre la fiebre. Se ha estimado que hay que tratar seis niños con faringitis estreptocócica para que uno de ellos se beneficie en cuanto al acortamiento del dolor de garganta²⁹. El tratamiento también puede prevenir las complicaciones supuradas como la otitis media, los abscesos retrofaríngeos y otras^23,29. Sin embargo, las complicaciones más graves como los abscesos peritonsilares son tan poco frecuentes que se ha estimado que habría que tratar a 4000 individuos para evitar un caso²⁵. Otra acción beneficiosa de los antibióticos es impedir la transmisión horizontal de la enfermedad.

El objetivo más buscado del tratamiento antibiótico de la faringitis estreptocócica es la prevención de la fiebre reumática, que en el inicio de la era de la penicilina llegaba a afectar hasta un 3% de las personas con la infección, especialmente cuando ocurría en brotes. Sin embargo, la fiebre reumática es muy rara en nuestros días en los países desarrollados, por lo que el riesgo de que esta complicación aparezca tras un solo episodio de faringitis estreptocócica no diagnosticado y, por tanto, no tratado, es extremadamente bajo.

Actualmente casi todas las guías clínicas recomiendan diez días de tratamiento antibiótico en la faringitis estreptocócica para prevenir la fiebre reumática^22,23. Sin embargo, esta duración está sustentada sobre todo por criterios clínicos que se han mantenido durante más de 60 años³⁰. La primera vez que se habló de los diez días de duración fue en 1947 en la Casa del Buen Samaritano, un hospital de EE. UU. que se especializó en el cuidado de pacientes con fiebre reumática. Basándose en la negativización de los cultivos faríngeos y en criterios clínicos se publicó un estudio en el que los autores concluyeron que “según nuestra experiencia, la duración del tratamiento debería ser cercana a los diez días más que a los cinco días”. Desde entonces, esta recomendación se ha dado por válida a pesar de que solo ha estado fundamentada en criterios clínicos y opiniones de expertos, sin ninguna otra evidencia científica³⁰. Sin embargo, recientemente, las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) han recomendado una duración de 5-10 días para el tratamiento³¹, lo que sugiere que algo puede estar cambiando respecto a este tema.

La Pediatric Infectious Diseases Society y la Infectious Diseases Society of America indican que para las neumonías del niño adquiridas en la comunidad “el tratamiento de diez días es el mejor estudiado, pero que tratamientos más cortos pueden ser también eficaces”³². Sin embargo, existen varios estudios controlados y aleatorizados que demuestran que en la neumonías del adulto adquirida en la comunidad, un tratamiento de cinco días de duración es tan efectivo como tratamientos más largos, e incluso que tratamientos de tres días son similares a tratamientos de siete días³³. Por tanto, la neumonía no grave adquirida en la comunidad en el niño podría razonablemente ser tratada durante cinco días. Como oportunamente se ha señalado, aunque la evidencia falte en los niños, no hay razones para no poder aplicar la evidencia obtenida del adulto, máxime teniendo en cuenta que en estos últimos las comorbilidades son más frecuentes y, consecuentemente, las neumonías adquiridas en la comunidad más graves³³. Las recomendaciones de la Asociación Española de Pediatría y de la Sociedad de Infectología Pediátrica establecen que para la neumonía adquirida en la comunidad la duración del tratamiento antibiótico debe ser 7-10 días³⁴. Solo el hecho de acogerse a los siete días de tratamiento, en lugar de los diez, supondría un ahorro significativo de antibióticos. La importancia de acortar un solo día de tratamiento antibiótico no puede ser pasada por alto. Se ha demostrado que por cada día de tratamiento con un β-lactámico la frecuencia de cepas de neumococo con susceptibilidad disminuida a penicilina aumenta un 4%³⁵.

Por último, no hay que olvidar el papel de las vacunas en la prevención de las resistencias bacterianas¹. Como han demostrado las vacunas conjugadas frente a neumococo y frente a Haemophilus influenzae tipo b, estas vacunas no solo protegen a directamente a los niños vacunados, sino incluso a un número mayor de personas no vacunadas (inmunidad de grupo o de rebaño), lo que supone un gran ahorro de antibióticos.

Las vacunas frente a la gripe contribuyen al ahorro de antibióticos (y, por tanto, a la prevención de las resistencias bacterianas) de dos formas. Una de ellas es que al prevenir la gripe disminuyen también la aparición de algunas enfermedades bacterianas, como la OMA y la neumonía, asociadas a aquella. La otra es que evita directamente los tratamientos antibióticos que de forma errónea se aplican a los pacientes con síntomas gripales. La disminución del consumo de antibióticos ambulatorios tras la introducción de programas comunitarios de vacunación antigripal ha sido bien demostrada¹.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS

CMI: concentración mínima inhibitoria • NICE: National Institute for Health and Care Excellence • NNT: número necesario a tratar • OMA: otitis media aguda.

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