¿Juega algún papel la vitamina D en las otitis de repetición?

ESCENARIO CLÍNICO

Pablito, de cinco años, sufre incontables otitis. Sus padres, alarmados, traen los resultados de una analítica que solicitó su otorrinolaringólogo: aunque las inmunoglobulinas son normales, el calcidiol (25-OH-D) es de 10 nmol/l (normal > 25 nmol/l). Quieren saber si suplementarlo con vitamina D ayudaría a evitar las recurrencias.

Usted les dice: "En los niños con infecciones de repetición está indicado descartar inmunodeficiencias, pero no entiendo en base a qué le han pedido el calcidiol. Sé que múltiples estudios asocian infecciones respiratorias con déficit de vitamina D; la controversia está en si esa disminución del calcidiol es causa o consecuencia de tantas infecciones y si tiene algún sentido suplementar a niños que viven tan cerca de la latitud 40°. Me documentaré”.

Para poder informar correctamente, se plantea las siguientes dudas clínicas:

OBJETIVOS

Responder dos preguntas clínicas (PICO) en base a la bibliografía de que en el momento actual se dispone:

1. Pregunta principal: ¿En niños con otitis media de repetición [paciente], suplementar con vitamina D2 (ergocalciferol) o D3 (colecalciferol) [intervención] (no) [comparación] reduce el riesgo de recurrencias [outcome]?
2. Pregunta secundaria: ¿En niños con infecciones respiratorias de repetición [paciente], analizar los niveles de 25-OH-D [intervención] (no) [comparación] permite predecir el riesgo de recurrencias [outcome]?

INTRODUCCIÓN

Si hay algún tema que en la actualidad tenga tantas sombras como luces es el de la vitamina D (VD). De hecho sorprende lo mucho que se habla de ella para lo poco que realmente conocemos.

Se sabe que juega un papel imprescindible en el metabolismo óseo y se sospecha que tiene un efecto inmunomodulador, al inducir la expresión de péptidos con potente efecto antimicrobiano endógeno, como la catelicidina LL-37.

Pero a pesar de que los estudios observacionales describen una asociación entre infecciones respiratorias (IR) y niveles bajos de 25-OH-D, los ensayos clínicos no confirman que esta relación sea causal, ya que la suplementación con VD no ha modificado ni la incidencia ni su evolución clínica. No obstante, un reciente ensayo clínico rompe el frente de dudas sugiriendo cierta eficacia de la VD para reducir la recurrencia de otitis.

¿Qué está pasando con la evidencia científica? Pues que arrastramos una gran limitación diagnóstica: clasificamos como hipovitaminosis análisis aislados en los que la VD está por debajo de un punto de corte (calcidiol o 25-OH-D < 20 ng/ml o 50 nmol/l), estimado en pacientes adultos¹. Si esos niveles fuesen también insuficientes para niños, cabría esperar que elevaran la hormona paratiroidea (PTH), sin embargo, en el estudio publicado por Alonso et al. no la modifican². Además, el 25-OH-D varía según la técnica utilizada en cada laboratorio (inmunoensayo competitivo, quimioluminiscencia o cromatografía no inmunológica de detección directa); incluso pueden haber diferencias intramétodo dependientes del calibrado, lo que puede dar lugar a resultados dispares para una misma muestra. En todo caso, y por si fuera poco, no tienen por qué coincidir las cifras de normalidad ósea y extraesquelética.

Esta sombra que se cierne sobre la VD justificaría la paradoja de que múltiples estudios sobre la prevalencia de “hipovitaminosis” en niños sanos denuncien un -casi epidémico- déficit, no queda claro si de VD o de sentido común, al afirmar que “lo normal” es que hasta el 89% de una población sana sea insuficiente³.

En segundo lugar, la lista de factores confusores de ese supuesto efecto inmunomodulador (y que pudieron sesgar los estudios observacionales) resulta interminable: además de la latitud, están la edad gestacional, el estado nutricional, la localización de la infección, época del año, etnia, índice de masa corporal, horas de exposición al sol, alimentación, germen causal, órgano diana, uso de filtros solares, niveles de zinc, ferritina, vitamina A, cobre, selenio, factores genéticos, etc. Además, se han identificado variantes del gen VDR que podrían actuar como una variable modificadora del efecto y cambiar la respuesta a los suplementos con VD⁴.

Y es que, si el 90% de la VD procede del sol, cuesta entender cómo, con el papel tan dispar que juegan la latitud y el resto de factores, se permiten hacer recomendaciones “universales”. Es cierto que por encima de 35-40° de latitud en invierno no se consigue el umbral para sintetizar VD y su producción es insignificante, pero España está entre los 36 y 43,5°, quedando solo la cornisa Cantábrica por encima de la latitud de 40°.

Y mientras la FDA nos advierte que dosis orales de VD superiores a 400 UI/día de manera sostenida causan riesgo de toxicidad, por producir una inadecuada regulación del gen Klotho en la homeostasis de los fosfatos, se siguen llevando a cabo estudios con dosis muy superiores, sin poder entenderse que fueran aprobados por sus respectivos comités de ética⁵. Curiosamente, el exceso de exposición solar no provoca intoxicación por VD.

Un último ejemplo de las dudas que tenemos sobre el significado de la hipovitaminosis D y sobre los riesgos de su corrección procede de un estudio realizado en prematuros a los que “normalizarles” la 25-OH-D les provocó hipercalcemia⁶.

Que los datos observacionales y experimentales no vayan al unísono, que normalizar dañe y los sanos sean deficitarios sin que su PTH se eleve, tal vez signifique que nos queda mucho aún por recorrer.

En este contexto, la pregunta que se plantea es si analizar el calcidiol para suplementar con VD a los niños que lo tengan bajo, con el objetivo de evitar la recurrencia de otitis en nuestra población, comporta mayor beneficio que riesgo.

MATERIAL Y MÉTODOS

• Evaluación crítica:se realizaron búsquedas por dos revisores independientes, en las bases de datos de PubMed, Scopus (incluye EMBASE) y Cochrane Collaboration. En la Figura 1 se detallan las estrategias empleadas y los resultados.
• Criterios de selección: ensayos clínicos sobre eficacia de la suplementación con VD en la prevención de otitis o IRVA y estudios de cohortes sobre la VD como factor de riesgo o marcador de riesgo de otitis o IRVA. Otros diseños epidemiológicos no se incluyeron por no garantizar la secuencia exposición-efecto.
• Criterios de exclusión: se excluyeron los llevados a cabo en adultos, los que aplicaban intervenciones múltiples (por ejemplo, polivitamínicos), los que evaluaban tan solo patología respiratoria de vías bajas (neumonías, asma, etc.), los estudios de casos y controles y los descriptivos. Las revisiones (narrativas o sistemáticas) no se incluyeron, pero se revisaron sus citas bibliográficas.

Resultados

Aunque pueda parecer que las publicaciones sobre IR y VD nos abruman (hay 16 revisiones sistemáticas y narrativas), en realidad sobre VD y otitis de repetición solo disponemos de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que se revisó en la revista Evidencias en Pediatría⁷, y dos estudios de cohortes prospectivos^8,9, todos ellos de buena calidad metodológica, resumidos en la Tabla 1.

Se excluyeron dos estudios de casos y controles^10,11 y uno descriptivo¹². Se han revisado también las citas bibliográficas de las 16 revisiones narrativas o sistemáticas, sin que añadiesen nuevos estudios.

Respecto a la VD e IR de vías altas en general, se han publicado dos ensayos clínicos^13,14 y una cohorte prospectiva¹⁵, que se resumen en la Tabla 1. La heterogeneidad de los estudios no permite hacer un análisis agrupado.

El ECA, a pesar de este contexto tan incierto, expresa unos resultados esperanzadores: aunque es de pequeño tamaño muestral y su aplicabilidad es limitada porque excluye niños con adenoides obstructivas o tubos de drenajes, los niveles alcanzados con la suplementación mostraron una clara relación dosis-efecto y se redujo en un 20% el riesgo de otitis no supurada (cada cinco tratados se evitó una otitis). En los dos estudios de cohortes, sin embargo, la información resulta contradictoria. En los otros dos ECA^13,14, diferentes tipos de suplementación muestran reducción discreta del riesgo de gripe e IR, sin que se describan efectos adversos.

En estudios de cohortes se ha encontrado que los escolares colombianos con niveles basales de VD <50 nmol/l tenían un mayor riesgo de otitis (otalgia/otorrea con fiebre) que los que tenían >75 nmol/l, pero estos, paradójicamente, presentaban mayor riesgo que aquellos con niveles intermedios⁹. Por otra parte, en una cohorte de recién nacidos coreanos⁸ no se encontraron diferencias en el riesgo de otitis en función de los niveles de VD (<25 nmol/l, respecto a 25-75 y ≥75). Con estos mismos puntos de corte, en otra cohorte neozelandesa de recién nacidos¹⁵ sí se encontró un mayor riesgo de infecciones respiratorias con niveles <25 nmol/l, pero solo respecto a los que tenían ≥75 nmol/l.

Con respecto a la decisión de realizar determinación de VD en los niños con otitis recurrentes, no hemos encontrado ningún estudio que haya evaluado su utilidad. En el ensayo clínico de Marchisio, los niveles alcanzados con la suplementación mostraban una clara relación dosis-efecto, sin embargo, en los estudios de cohortes disponibles la información es contradictoria. Si hacemos un balance de beneficios y riesgos, el grupo de pacientes que más podrían beneficiarse de la determinación de niveles y de la suplementación serían los que presentan niveles <25 nmol/l.

RESOLUCIÓN DEL ESCENARIO CLÍNICO

No tenemos evidencia suficiente para recomendar la determinación de VD en los niños con otitis recurrentes, tampoco para recomendar la suplementación rutinaria a todos estos niños. Sin embargo, sería aceptable que a aquellos a los que se les va a hacer un estudio analítico como despistaje de inmunodeficiencias se les solicitara un 25-OH-D. En el caso de tener niveles <25 nmol/l (buscando un criterio conservador, o <50 si empleamos un punto de corte más exigente), se les indicaría suplementación a dosis media, informando de nuestras dudas sobre la eficacia.

Quedaría por aclarar si hay bioequivalencia entre ergocalciferol (D2) y colecalciferol (D3) yla dosis de VD más eficaz y segura.

CONCLUSIONES

La calidad de la evidencia sobre la eficacia de la suplementación con VD para prevenir otitis se sustenta en un solo ensayo de pequeño tamaño muestral. Aunque otros dos ensayos aportan evidencia indirecta sobre eficacia en otras infecciones respiratorias, las dudas sobre el papel de la VD en el riesgo infeccioso hacen que debamos ser prudentes antes de generalizar la recomendación de suplementar a los niños con otitis recurrentes, ya que no disponemos de pruebas suficientes.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

ABREVIATURAS: ECA: ensayo clínico aleatorizado • IR: infección respiratoria • PTH: hormona paratiroidea • VD: vitamina D.

BIBLIOGRAFÍA

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