Éxito erradicador y cambio en las resistencias antibióticas tras la incorporación de la PCR en el abordaje de la infección por Helicobacter pylori

INTRODUCCIÓN

La infección por Helicobacter pylori (HP) está ampliamente generalizada a nivel mundial. Los porcentajes de colonización oscilan entre el 40-45% de forma global, con una cierta tendencia decreciente en la última década^1-3. Suele cursar asintomática en la población infantil, sin encontrarse asociación entre el dolor abdominal funcional y la infección^4-7. En aquellos pacientes con sintomatología no sugestiva de funcionalidad, debe valorarse la realización de un estudio endoscópico con toma de muestras de diagnóstico directo^8,9, ya que la infección puede derivar en complicaciones, como la úlcera gastroduodenal o el linfoma MALT^10,11.

La confirmación de la infección puede realizarse con la presencia de un cultivo positivo o con un aislamiento de HP mediante anatomía patológica (AP), además de otra prueba de diagnóstico directo, como la reacción en cadena de polimerasa (PCR) o el test de ureasa^12-14. Las últimas guías publicadas por la ESPGHAN/NASPGHAN en 2023 ponen al mismo nivel el cultivo y la PCR, haciendo hincapié en la necesidad de instaurar tratamientos dirigidos en función de las resistencias a macrólidos, y cuestionan la utilidad de las resistencias a metronidazol detectadas por cultivo¹⁵.

El cultivo presenta una alta especificidad, cercana al 100%, pero con una sensibilidad variable, entre el 50 y 90%^16,17. La irrupción de las técnicas moleculares abren la puerta a una mayor capacidad diagnóstica, debido a su alta sensibilidad y especificidad (>95%), así como a la posibilidad de incrementar los porcentajes de erradicación, gracias a una mayor sensibilidad para la detección de resistencias a macrólidos^18-21.

Las resistencias antibióticas constituyen la principal causa de fracaso del tratamiento erradicador^9,22. La corta edad de algunos pacientes, así como la dificultad para completar el tratamiento, puede derivar en tratamientos ineficaces por abandono. Este hecho, junto con el uso de pautas no dirigidas test and treat o la utilización de forma masiva de antibióticos en la población general, podría incrementar las resistencias antibióticas y el número de tratamientos ineficaces^22-26. Por ello, es imprescindible disponer de un estudio de resistencias previo a la instauración de un correcto tratamiento erradicador^13-16. Considerando que el cultivo y la PCR presentan costes similares¹⁸, es preciso establecer la estrategia con los mejores resultados de erradicación, con una utilización racional de los recursos sanitarios.

El objetivo principal de este estudio fue comparar el éxito de erradicación en pacientes con infección activa por HP tras tratamiento, durante 3 periodos diferentes, en función de la estrategia diagnóstica seguida (solicitud de cultivo; solicitud de cultivo + PCR y solicitud de PCR), analizando la utilidad de las pruebas de diagnóstico microbiológico directo y el impacto económico de cada estrategia, a través de un estudio de coste-efectividad. Como objetivo secundario, se analizó la evolución del patrón local de resistencias antibióticas de HP en nuestro medio entre los años 2013 y 2023.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional, transversal, retrospectivo e inferencial en pacientes pediátricos <16 años, en los que se instauró un tratamiento erradicador tras detectar infección activa por HP, entre los años 2013 y 2023. Se compararon los porcentajes de erradicación según 3 estrategias diagnósticas diferentes en función de las pruebas microbiológicas solicitadas (periodo 1: 2013-2016 = cultivo; periodo 2: 2017-2019 = cultivo + PCR; periodo 3: 2020-2023 = PCR), analizando la ratio de análisis de coste-efectividad (CEAR) en cada uno de los periodos.

En todos los casos se tomaron 2 muestras de AP (una de antro y otra de cuerpo de estómago), así como otra muestra de estómago para estudio microbiológico. Se consideró infección confirmada por HP aquel paciente con cultivo positivo o con AP positiva + PCR positiva. Se consideró erradicado aquel paciente con prueba indirecta negativa las 8 semanas tras finalizar el tratamiento. En el estudio de coste-efectividad, se analizaron los costes de las pruebas de diagnóstico directo microbiológico (coste del cultivo: 1€ por placa, 24,63€ por antibiograma; coste de la PCR: 25€) en relación al número de pacientes erradicados en cada periodo.

Asimismo, se analizó el patrón local de resistencias de HP entre los años 2013 y 2023 en los pacientes en los que se aisló la bacteria mediante una prueba directa de microbiología, independientemente de la instauración del tratamiento.

Se excluyeron del análisis de erradicación los pacientes tratados de forma empírica previamente a la realización de la gastroscopia, aquellos en los que no se completó el tratamiento y aquellos en los que no se comprobó la erradicación mediante una prueba indirecta. Estos pacientes sí fueron incluidos en el estudio de resistencias antibióticas.

Las variables cualitativas fueron descritas con frecuencias y porcentajes; y las cuantitativas, mediante media y desviación típica. Las variables cualitativas y las cuantitativas ordinales fueron comparadas mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, mientras que las variables cuantitativas continuas, mediante la prueba de la t de Student. El análisis estadístico se realizó mediante el software SPSS v15.

RESULTADOS

Se incluyeron 288 pacientes en total, de los cuales 98 fueron detectados por cultivo (2013-2016), 94 por cultivo + PCR (2017-2019) y 96 por PCR (2020-2023).

Se instauró tratamiento antibiótico en 228 pacientes, 90 en el periodo 1 (pautas ESPGHAN 2011, mediante terapia secuencial), 63 en el segundo y 75 en el tercero (pautas ESPGHAN 2017, con tratamiento dirigidos por antibiograma, 14 días de duración). En los casos de no resistencias a macrólidos o metronidazol, se utilizó terapia OCA (omeprazol, claritromicina y amoxicilina) en todos ellos.

Se excluyeron el 7,7% (n = 7), 7,9% (n = 5) y 3,9% (n = 3) de los pacientes en cada periodo, respectivamente. Los porcentajes de erradicación fueron del 67,5% (n = 56) entre 2013 y 2016, 86,2% (n = 50) entre 2017 y 2019 y 95,8% (n = 69) entre 2020 y 2023, en el análisis por protocolo. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar los periodos 1 y 2 (p <0,05), y los periodos 1 y 3 (p <0,001), pero no al comparar los periodos 2 y 3 (p = 0,087).

En el análisis de coste-efectividad, la solicitud aislada de PCR (estrategia 3) fue la estrategia más coste-efectiva, con una CEAR de 26,74, en comparación con las otras dos opciones (CEAR estrategia 1: 37,98; CEAR estrategia 2: 58,73) (Tabla 1).

En cuanto a la forma de detección microbiológica de HP, el 100% de los aislamientos se realizó mediante cultivo en el periodo 1 y el 100% por PCR en el periodo 3. En el periodo 2, la PCR detectó el 96,8% (91/94) de los mismos, y el cultivo, el 71,2% (67/94), con la siguiente distribución: 64 presentaron cultivo y PCR positivos, 27 PCR positiva y cultivo negativo, 3 cultivo positivo y PCR negativa, 13 cultivo y PCR negativa. La sensibilidad de cultivo y PCR en este periodo fue del 71,2% y 96,8%, respectivamente, con una especificad del 100% en ambos casos.

Respecto a las resistencias a macrólidos, se detectaron un 16,3% (16/98) en el intervalo 2013-2016. En el intervalo 2017-2019, fueron del 53,2% (50/94), detectando la PCR el 98% (49/50) y el cultivo el 58% (29/50) de las mismas. El grado de concordancia en la detección de resistencias entre PCR y cultivo fue del 55% (27/49). En el intervalo 2020-2023, el 61,4% (59/96) de los pacientes presentó resistencias a macrólidos. En la Tabla 2, se pueden observar los cambios de resistencias a macrólidos en función de la solicitud o no de la PCR por periodos, extrapolando el grado de concordancia observado entre 2017 y 2019. Por su parte, la distribución del resto de resistencias antibióticas se mantuvo estable (Tabla 3).

DISCUSIÓN

En el estudio de infección activa por HP, es preciso detectar a aquellos pacientes en los que la instauración de un tratamiento erradicador puede asociarse a una mejora sintomática significativa^12,13. La alta prevalencia de patología funcional en la edad pediátrica puede llevar a un sobrediagnóstico y tratamiento de esta infección, que, en muchos casos, puede tratarse simplemente de una colonización y no la causa de la sintomatología de los pacientes^5-7.

La realización de una gastroscopia, cuando está indicada, puede permitir la confirmación directa de la presencia de la bacteria en estómago, correlacionar la infección y el grado de daño en la mucosa gástrica mediante el estudio histológico, así como realizar un antibiograma para instaurar un tratamiento de forma dirigida^8,9.

Sabiendo que el incremento en las resistencias antibióticas es una de las principales causas del fracaso del tratamiento erradicador^22-25 y que el fallo primario en el tratamiento puede incrementar las resistencias secundarias^9,23, es fundamental la instauración de un sistema de detección que pueda identificar estas resistencias con la mayor fiabilidad posible.

La incorporación de las técnicas moleculares de diagnóstico directo abre una ventana de oportunidad, debido a una mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica, así como una mayor capacidad de detección de resistencias a macrólidos^18-20.

En el periodo 1, previo a la incorporación de las técnicas de diagnóstico molecular, destacan bajos porcentajes de erradicación, muy alejados del objetivo del 90% marcado por la ESPGHAN. Detrás de este hecho podría estar la utilización aislada del cultivo, con una menor sensibilidad y capacidad de detección de resistencias a macrólidos, así como el uso de pautas no dirigidas por antibiograma (terapia secuencial).

En el periodo 2, con la solicitud de ambas pruebas de forma conjunta, los porcentajes de erradicación ascendieron de forma significativa, a expensas de una mayor sensibilidad diagnóstica de la PCR sobre el cultivo (96,8% vs. 71,2%), así como una mayor capacidad de detección de resistencias a macrólidos. En el caso de no haber dispuesto de la PCR en este periodo, el 28,7% (27/94) de las infecciones por HP no hubieran sido diagnosticadas (correspondientes a aquellos pacientes con PCR positiva y cultivo negativo). Por su parte, las resistencias a macrólidos hubieran sido del 30,8% (29/94), el 22,4% de las mismas no hubieran sido detectadas, y puede que tampoco erradicadas, al utilizar en todos los casos pautas con claritromicina en los pacientes sin resistencias identificadas.

En el periodo 3, aumentaron los porcentajes de erradicación hasta alcanzar un 95,8%, con un porcentaje de detección de resistencias a macrólidos del 61,4%. Extrapolando los datos de sensibilidad de las pruebas diagnósticas durante el periodo 2, las resistencias a macrólidos, en el caso de no disponer de PCR, hubieran sido del 34,3% (33/96), con un más que probable descenso en los porcentajes de erradicación.

Con la realización del estudio de coste-efectividad, observamos que los mayores porcentajes de erradicación se alcanzaron con la estrategia de solo PCR. La estrategia de solo cultivo demostró ser una opción inferior. La ausencia de solicitud de cultivo en el periodo 3 no supuso un descenso en los porcentajes de erradicación en comparación con el periodo 2, con un importante ahorro de los recursos sanitarios.

Hay que considerar que la estrategia de solo PCR podría suponer la instauración de un tratamiento erróneo en aquellos casos con doble resistencia a macrólidos y metronidazol^24-26. En nuestra área, se detectaron porcentajes de dobles resistencias del 2,5% entre los años 2013 y 2019¹⁸, lo que podría suponer que en 2 pacientes se indicase un tratamiento erróneo. Sin embargo, tras la actualización de la ESPGHAN/NASPGHAN en 2023, en la que se pone en cuestión la idoneidad de las resistencias a metronidazol detectadas por cultivo, actualmente se priorizan los tratamientos dirigidos en función de las resistencias a macrólidos, lo que pone aún más en valor la utilidad de la PCR¹⁵.

CONCLUSIONES

Podemos concluir que la incorporación de la PCR supone una gran oportunidad de mejorar el abordaje y tratamiento de la infección activa por HP, debido a su mayor sensibilidad diagnóstica y capacidad de detección de resistencias a macrólidos. El incremento notable de estas resistencias en las últimas décadas, junto con el riesgo de no detectarlas de forma exclusiva con el cultivo, puede suponer la instauración de tratamientos ineficaces, con un consecuente aumento de las resistencias secundarias y un descenso en los porcentajes de erradicación. La estrategia de solicitud aislada de PCR demostró ser la estrategia más coste-efectiva. Las principales conclusiones de este trabajo se recogen en la Tabla 4.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

RESPONSABILIDAD DE LOS AUTORES

Contribución de los autores: idea original del artículo, recogida de datos y análisis de los mismos (MGP y ELOI), aportación de ideas relevantes y desarrollo de objetivos secundarios (SMC, CRG, ALV y PGP).

ABREVIATURAS

AP: anatomía patológica · CEAR: análisis de coste efectividad · HP: Helicobacter pylori · OCA: omeprazol, claritromicina, amoxicilina · PCR: reacción en cadena de polimerasa.

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