Josefa Ares Álvareza, Rafael Martínez de la Ossa Sáenz-Lópezb, Santiago Alfayate Miguélezc, Grupo de Patología Infecciosa (GPI)d
aPediatra. CS Virxen Peregrina. Pontevedra. España .
bPediatra. CS El Parador. Roquetas de Mar. Almería. España.
cSección de Infectología Pediátrica. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
dAsociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap).
Correspondencia: J Ares. Correo electrónico: finaares@gmail.com
Cómo citar este artículo: Ares Álvarez J, Martínez de la Ossa Sáenz-López R, Alfayate Miguélez S, Grupo de Patología Infecciosa (GPI). Quinolonas en Pediatría. Rev Pediatr Aten Primaria. 2017;19:e83-e92.
Publicado en Internet: 12-06-2017 - Número de visitas: 30877
Resumen
Las quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas contra microorganismos grampositivos y gramnegativos, de amplio espectro. Sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas han permitido tratar por vía oral infecciones que hasta la fecha solo se podían tratar con antibióticos parenterales. Son los antimicrombianos más ampliamente prescritos en la comunidad y este uso excesivo ha provocado un incremento de las resistencias bacterianas. En niños, el uso de las quinolonas está mucho más restringido debido a la asociación con la artropatía vista en animales jóvenes. Este documento pretende ofrecer una visión general de las quinolonas, dar a conocer sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, el espectro bacteriano que presentan, los posibles usos en Pediatría, tanto aquellos autorizados y recogidos en la ficha técnica como los posibles usos off-label recomendados en guías clínicas y consensos, así como los posibles efectos adversos en los niños. Además, pretende alertar sobre el abuso de estos antibióticos y recomendar un uso racional de los mismos, tanto en población adulta como infantil, reservándolos para pacientes con patología moderada-grave, en los que no existe otra alternativa válida.
Palabras clave
● Antibióticos ● Farmacocinética ● Farmacodinámica ● Quinolonas ● Uso racional de medicamentosLas quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas contra microorganismos grampositivos y gramnegativos, de amplio espectro, que ha supuesto un importante avance en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética permiten tratar por vía oral infecciones que, de otra manera, solo podrían tratarse con antibióticos parenterales. En niños su uso está muy restringido, situación muy diferente en relación a los adultos, en los que son los antibióticos más ampliamente prescritos en la comunidad1. En los últimos años se ha observado un aumento en el uso de fluoroquinolonas en los niños, que podría posibilitar el incremento de infecciones por gérmenes resistentes2. Esta diferencia de uso con respecto a los adultos está relacionada con la asociación de artropatía en animales jóvenes y la exposición al ácido nalidíxico o al resto de quinolonas. Esto ha permitido controlar el abuso de esta familia de antibióticos en la población infantil, a pesar de que, probablemente, el riesgo de artropatía en niños esté sobredimensionado3,4. Este documento pretende dar a conocer a los médicos en general y a los pediatras en particular las peculiaridades de este grupo de antibióticos en la población pediátrica, cuáles son las indicaciones aceptadas y recogidas en la ficha técnica y los posibles usos off-label recomendados en guías y consensos, de cara a conseguir un uso racional y responsable, limitando así el aumento y difusión de resistencias1,3. Por lo tanto, deben quedar reservados para pacientes con patología moderada-severa, en los que no existe otra alternativa válida, y no deben ser utilizados en procesos no complicados, siendo excepcional su uso en Pediatría de Atención Primaria.
El ácido nalidíxico fue la primera quinolona sintetizada, como un subproducto, resultado de la síntesis de la cloroquina, en 19625. Su uso se extendió durante décadas para el tratamiento de infecciones del tracto urinario en niños a partir de los tres meses3.
Las quinolonas son antibacterianos sintéticos con una estructura química básica común (4-oxo-1,4-dihidroquinolina) y que de forma genérica se denominan 4-quinolonas. La incorporación de un grupo piperacinilo en posición 7 y un átomo de flúor en la posición 6 de su estructura, condujo al desarrollo de nuevos fármacos, las 6-fluoroquinolonas. Las nuevas fluoroquinolonas presentan mayor biodisponibilidad, menor unión a proteínas, y una vida media más prolongada en comparación con las anteriores5,6. Su desarrollo cronológico, estructura química y espectro antimicrobiano han llevado a clasificarlas en cuatro generaciones6,7:
Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas. Penetran a través del canal acuoso de las porinas, uniéndose e inactivando selectivamente las topoisomerasas e impidiendo de esta forma el plegamiento de la doble hélice del ácido desoxirribonucleico (ADN).
En las bacterias gramnegativas se unen a aminoácidos de las α-hélice cercanas a la tirosina del centro activo de la topoisomerasa II o ADN-girasa, implicado en la rotura del ADN. En grampositivas, la principal diana es la topoisomerasa IV, impidiendo la separación de las dos hebras hijas del ADN.
En el proceso de acción de las quinolonas se forma un complejo quinolona-enzima-ADN que bloquea todo el progreso del sistema enzimático de replicación del ADN. Como resultado del daño sobre el ADN bacteriano, se produce la muerte celular tras cada replicación5-7.
El mecanismo más importante de resistencia es la alteración de su diana, en alguna de las subunidades de la ADN-girasa o de la topoisomerasa IV. La resistencia ocasionada por estas mutaciones se debe a una menor afinidad de la quinolona por dicho complejo6,7. Otros mecanismos son la alteración de las porinas de la membrana y la sobreexpresión de bombas de expulsión activa3,6,7.
La probabilidad de que las bacterias desarrollen ese tipo de resistencia a las quinolonas se relaciona con la intensidad y duración del tratamiento2,3,8,9.
En algunas cepas de Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter y otras enterobacterias se ha descrito la resistencia codificada por plásmidos3. Aunque generalmente producen un bajo nivel de resistencia a quinolonas, en ocasiones puede provocar cepas altamente resistentes y hacer extensiva la resistencia a otros antibióticos6,7.
Las características farmacocinéticas de las fluoroquinolonas proporcionan a este grupo una serie de ventajas que las hacen muy útiles en una amplia variedad de infecciones5. De esta manera destacan por:
Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos son escasos en Pediatría, pero la información disponible indica que la edad5,7 y el estado de la enfermedad10 influyen en los mismos. El grado de madurez y desarrollo impactan en la exposición al fármaco y repercuten en las estrategias de dosificación5.
En neonatos los datos son limitados. Zhao et al.11 identificaron diferentes factores que influían en la farmacocinética del ciprofloxacino en neonatos y niños menores de tres meses: edad gestacional, edad posnatal, peso, creatinina sérica y el uso de agentes inotrópicos.
Las quinolonas pueden presentar interacciones con otros fármacos. Su concentración puede reducirse entre un 25-90% si entre las 2-4 horas tras su administración se ingieren productos que contienen cationes, calcio, aluminio, magnesio, hierro o zinc, que pueden formar parte de antiácidos, suplementos nutricionales, minerales, complejos multivitamínicos o sucralfato6,12.
Los datos farmacodinámicos indican que la actividad de las quinolonas depende de su concentración y además muestran un efecto postantibiótico entre tres y seis horas frente a estafilococos, algunas enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa6,13.
Diferentes estudios han observado que la vida media de eliminación del ciprofloxacino en niños es significativamente más corta que en los adultos5,14. Sin embargo, los lactantes mantienen una exposición más prolongada como resultado de un menor aclaramiento renal del fármaco11. De manera que puede ser necesario, según la gravedad de la enfermedad, administrarlo con mayor frecuencia en niños, tres veces al día, mientras que en lactantes y adultos se recomienda dos veces al día14.
La absorción y distribución de levofloxacino no depende de la edad, pero sí influye sobre su vida media y aclaramiento5. Los menores de cinco años tienen un aclaramiento aproximadamente dos veces más rápido que los adultos, resultando en una disminución significativa de la exposición al medicamento. Esto explicaría por qué requieren una dosificación de dos veces al día para conseguir concentraciones asociadas con la misma efectividad clínica y seguridad que los adultos8.
También con el moxifloxacino en niños tratados por tuberculosis multirresistente se han encontrado concentraciones más bajas que las conseguidas en adultos con dosis estándar (Tabla 1), lo cual se atribuye a un incremento en la eliminación del fármaco en los niños8.
Por otra parte, la falta de formulaciones orales supone un inconveniente para el uso de las fluoroquinolonas por vía enteral15.
Como ya hemos comentado, las quinolonas se caracterizan por un amplio espectro antibacteriano, especialmente las más recientes. Todas se caracterizan por ser activas frente a bacterias aerobias gramnegativas, particularmente Enterobacteriaceae y las más recientes amplían su actividad frente a grampositivos. La Tabla 2 resume la actividad antimicrobiana de las distintas generaciones.
Desde el inicio del desarrollo de las quinolonas se observó la existencia de efectos adversos musculoesqueléticos en las articulaciones que soportan más peso en perros jóvenes de la raza Beagle expuestos al ácido pipemídico16. Desde entonces todas las quinolonas han sido evaluadas con respecto a estos efectos. La frecuencia y severidad de los mismos varía en función del fármaco y del animal, siendo el ácido nalidíxico el que con mayor frecuencia ocasionaba dicha patología5.
Se han realizado, en población pediátrica, amplias revisiones17-19 que sugieren que los eventos adversos musculoesqueléticos, si los hay, son transitorios y autolimitados. Los más frecuentemente comunicados son las artralgias, siendo extremadamente raros los demás5 y, desde luego, menos frecuentes que en la población adulta. En el año 2011 la Academia Americana de Pediatría concluyó que “las quinolonas son razonablemente seguras” y esbozaba las condiciones en las que su uso podría estar justificado. Posteriormente nuevas revisiones sistemáticas1,5,11,19 han corroborado estos datos.
Se han postulado diversos mecanismos como posibles desencadenantes de estos efectos adversos, tales como la inhibición de la síntesis de colágeno y glicosaminoglicanos, la inhibición de la función mitocondrial que da como resultado la generación de radicales libres y el estrés oxidativo, la alteración de la función de la integrina β118 o la quelación de iones de magnesio17. Sin embargo, parece que existen diferencias entre la artropatía de los animales y de los humanos, tanto en la forma de aparición como en la edad17.
Otros efectos adversos descritos, relacionados con las fluoroquinolonas, y habitualmente extraídos de población adulta, son los gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), hepáticos, sanguíneos, cutáneos (fotosensibilidad), neurológicos (cefalea, ansiedad, neuropatía periférica) y cardiacos (alargamiento del QT). La prevalencia de los mismos es diferente entre las distintas quinolonas y posiblemente menor en niños5,17.
Se han realizado múltiples estudios y revisiones retrospectivas y prospectivas sobre el uso del ciprofloxacino en pacientes con fibrosis quística20 y en otros grupos sin esa patología, sin encontrar un aumento de la incidencia de efectos adversos musculoesqueléticos20,21. Igualmente, se han realizado estudios en recién nacidos con resultados similares22. Otros estudios y revisiones sistemáticas encuentran una incidencia de artralgias del 1,5-3,8%. Los autores señalan que las artralgias fueron leves o moderadas, autolimitadas y desaparecen tras suspenderse el tratamiento5,17,23. Tampoco se ha encontrado repercusión en el crecimiento tras un seguimiento de 50 meses17.
Existen discrepancias también parra levofloxacino, no encontrando diferencias en el perfil de seguridad con otros antibióticos24 mientras que otros autores describen una mayor afectación a nivel musculoesquelético, siendo el dolor articular el efecto adverso más frecuentemente encontrado25. No hubo datos de asociación con cualquier alteración o afectación del crecimiento25,26.
El riesgo de artropatía con moxifloxacino no puede estimarse adecuadamente, ya que la evidencia es limitada. En algunos casos de niños tratados con moxifloxacino por tuberculosis multirresistente a dosis de 10 mg/kg (Tabla 1) no se encontraron efectos adversos5.
Ciprofloxacino12 en niños y adolescentes:
El tratamiento en estos casos deberá iniciarlo únicamente un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística y/o de las infecciones graves en niños y adolescentes.
Levofloxacino27 y moxifloxacino28:
En los últimos años se han publicado algunas guías de práctica clínica y consensos que recogen, para casos excepcionales, el uso de quinolonas. Levofloxacino para pacientes con fibrosis quística y/o alérgicos con anafilaxia a penicilinas con neumonía y en estos mismos pacientes en otitis media aguda y sinusitis en caso de fracaso con macrólidos29-31.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. y la Academia Americana de Pediatría (AAP) mantienen unas indicaciones similares a las europeas2,3,5:
Recientemente, la AAP ha publicado un documento actualizando dichas recomendaciones, con escasos cambios respecto a lo anteriormente expuesto36.
Neutropenia febril y ciprofloxacino o levofloxacino5,14,37-39.
Actualmente en España disponemos de ciprofloxacino para uso ótico y oftálmico y de moxifloxacino para uso oftálmico para el tratamiento de conjuntivitis y otitis externa u otorrea asociada a tubos de timpanostomía40-44.
Los efectos secundarios suelen ser transitorios, leves y locales (irritación local, eccema, prurito, parestesia, disgeusia).
Las quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas contra microorganismos grampositivos y gramnegativos, de amplio espectro, que han supuesto un importante avance en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética permiten tratar por vía oral infecciones que de otra manera solo podrían tratarse con antibióticos parenterales. Posiblemente el riesgo de artropatía descrita en animales jóvenes, aunque parece sobredimensionado, ha permitido controlar el abuso de esta familia de antibióticos en la población infantil. Con el fin de limitar el aumento y difusión de resistencias, se recomienda un uso juicioso y apropiado de esta clase de fármacos, por lo que el uso de fluoroquinolonas en niños o adolescentes solo se justificaría en circunstancias especiales, en las que la infección es causada por un patógeno multirresistente y/o no existen alternativas efectivas y seguras.
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.
ABREVIATURAS: AAP: Academia Americana de Pediatría · ADN: ácido desoxirribonucleico · FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. · ITU: infección del tracto urinario · TBC: tuberculosis.
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