Diseños secuenciales: interrupción precoz del ensayo clínico

Autores:

Molina Arias Ma

aServicio de Gastroenterología. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid. España. Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia AEP/AEPap. Editor de www.cienciasinseso.com.

Correspondencia: M Molina. Correo electrónico: mma1961@gmail.com

Referencia para citar este artículo:

Molina Arias M. Diseños secuenciales: interrupción precoz del ensayo clínico. Rev Pediatr Aten Primaria. 2017;19:87-90.

Publicado en Internet: 04/01/2017

Resumen:

Al contrario que en el ensayo en paralelo habitual, en los diseños secuenciales el tamaño muestral no es fijo, sino que depende de los resultados de análisis intermedios que se realizarán a lo largo del estudio. Son los resultados de estos análisis intermedios los que determinarán si el ensayo puede finalizar o debe continuar hasta alcanzar un tamaño muestral máximo previamente fijado.

Palabras clave: Ensayos secuenciales, Análisis intermedios.

Uno de los requisitos de buena calidad metodológica de los ensayos clínicos en paralelo habituales es el cálculo previo del tamaño muestral1. Este pretende saber el número mínimo de participantes que será necesario para considerar como estadísticamente significativa una diferencia de efecto clínicamente importante entre las dos ramas del ensayo, la de intervención y la de control. De esta manera, el ensayo comienza al abrirse el periodo de inclusión y termina cuando se obtienen los resultados del número de participantes previamente calculado.

Sin embargo, en ocasiones los autores encuentran motivos para la interrupción y finalización precoz del ensayo. Estos motivos pueden ser los siguientes2:

Existe un tipo de ensayos clínicos en los que esta interrupción precoz del estudio está prevista de antemano durante la fase de diseño del estudio. Hablamos de los ensayos clínicos secuenciales2.

DISEÑOS SECUENCIALES

En el ensayo clínico secuencial se realiza cada cierto tiempo un análisis intermedio de los resultados para detectar precozmente las situaciones en las que una de las dos ramas es claramente superior a la otra. Si esto es así, el ensayo se da por finalizado. En caso contrario, prosigue la inclusión de pacientes hasta el siguiente análisis intermedio o hasta alcanzar un tamaño muestral máximo previamente definido, momento en el que se acepta la hipótesis nula de igualdad de efectos si el análisis intermedio no muestra diferencias estadísticamente significativas. El beneficio claro es la posibilidad de finalizar el estudio con un tamaño muestral menor, aunque hay que pagar el precio de una mayor complejidad en el análisis de los resultados3.

Este tipo de diseños son típicos de los ensayos de fase III en los que se evalúa la eficacia o la toxicidad de los tratamientos. Como es lógico, los criterios de interrupción son más conservadores en caso de falta de eficacia que de toxicidad, pero, en cualquier caso, deben estar previamente definidos en el protocolo del ensayo.

Los requerimientos para poder realizar un diseño secuencial son los siguientes2:

INCONVENIENTES DE LOS DISEÑOS SECUENCIALES

Los ensayos secuenciales tienen tres inconvenientes principales3:

Por todo lo anterior, es fácil comprender la necesidad de que exista un comité de monitorización independiente que tenga conocimiento de los resultados y capacidad para decidir cuándo debe finalizarse el ensayo y cuándo debe continuar.

Además, las reglas de decisión y los análisis intermedios deben estar establecidos en el protocolo del ensayo.

MÉTODOS DE ANÁLISIS SECUENCIALES

De manera somera, describiremos los tres métodos más utilizados para la realización de ensayos secuenciales2:

Una vez más, lo habitual es emplear programas estadísticos que implementan estos métodos. Decir, por último, que las reglas de Pocock y de O’Brian-Fleming pueden convertirse en funciones de gasto de α mediante fórmulas matemáticas disponibles para tal fin.

LECTURA CRÍTICA DE ENSAYOS SECUENCIALES

Los ensayos clínicos secuenciales son cada vez más populares en la literatura médica, sobre todo por el ahorro que supone demostrar el efecto de una intervención con un tamaño muestral menor. Sin embargo, lejos de considerarlo como un signo de calidad metodológica, debemos ser escépticos con los ensayos interrumpidos precozmente y comprobar que se cumplen una serie de requisitos metodológicos para poder dar validez a sus resultados3,6.

Tal como especifica la declaración CONSORT7, los autores del ensayo deben informar del tamaño muestral planeado, del análisis intermedio en el que se toma la decisión de interrumpir el ensayo y de la regla de decisión que se ha empleado.

Esta regla de decisión debe estar especificada con anterioridad en el protocolo del ensayo. Toda interrupción no planificada debe figurar como una enmienda al protocolo del ensayo y estar debidamente justificada.

Como ya hemos dicho, es fundamental prestar atención al número de análisis intermedios realizados y al método utilizado para evitar el problema de los falsos positivos con las comparaciones múltiples. Debemos desconfiar de los resultados del estudio si el valor de p no se especifica o si este es ligeramente inferior a 0,05, ya que puede corresponder con una fluctuación aleatoria. Hay que tener en cuenta que con métodos como el de Peto, son habituales valores de p menores de 0,001 para alcanzarse significación estadística.

Para finalizar, en los casos en los que el estudio se interrumpe por observar un beneficio claro de una de las dos ramas, puede ser útil comparar la muestra calculada al inicio con la empleada finalmente. Si existe mucha desproporción o el efecto es exageradamente beneficioso, podemos estar ante una sobreestimación del efecto, especialmente en los casos en los que la frecuencia del evento en estudio sea bajo, en los que el error aleatorio será mayor.

CONFLICTO DE INTERESES

El autor declara no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Wang D, Bakhai A. Sample size and power. En: Duolao W, Bakhai A (eds.). Clinical trials. A practical guide to design, analysis and reporting. Londres: Remedica; 2006. p. 81-7.
  2. Monleón-Getino T, Barnadas-Molins A, Roset-Gamisans M. Diseños secuenciales y análisis intermedio en la investigación clínica: tamaño frente a dificultad. Med Clin (Barc). 2009;132:437-42.
  3. Latour-Pérez J, Cabello-López JB. Interrupción precoz de los ensayos clínicos. ¿Demasiado bueno para ser cierto? Med Intensiva. 2007;31:518-20.
  4. Molina Arias M. El problema de las comparaciones múltiples. Rev Pediatr Aten Primaria. 2014;16:367-70.
  5. DeMets DL, Lan KKG. Interim analysis: the alpha spending function approach. Statistics Med. 1994;13:1341-52.
  6. Pocock SJ. When (not) to stop a clinical trial for benefit. JAMA. 2005;294:2228-30.
  7. González de Dios J, Buñuel Álvarez JC, González Rodríguez MP. Listas guía de comprobación de ensayos clínicos: declaración CONSORT. Evid Pediatr. 2011;7:72.